저등급 신경교종에서 IDH305의 2상 연구
2017년 10월 9일 업데이트: University of Texas Southwestern Medical Center
MR 분광법으로 측정 가능한 2HG를 갖는 IDH1 돌연변이 저등급 신경아교종 환자의 치료를 위한 IDH1 억제제 IDH305의 2상 연구
코호트 A - 6주 동안 550mg BID로 IDH305의 신보조제 투여 후 6주째 외과적 절제. 6주에 진행성 질병의 증거가 없는 경우(임상, 방사선 또는 조직병리학적 검사), 환자는 수술 후 최대 11번의 추가 28일 주기 동안 IDH305 550mg BID를 계속 투여합니다. 질병의 후속 평가는 주기 2에서 시작하여 2개월마다 수행됩니다.
코호트 B - 종양이 수술 불가능하지만 측정 가능한 2HG 전처리 환자는 550mg BID x 6주에서 IDH305로 치료될 것입니다. MRS에서 2HG의 적절한 지속적 녹다운이 있고 질병이 안정적이거나 개선된 경우 환자는 최대 11회의 추가 28일 주기 동안 치료를 계속합니다.
연구 개요
상세 설명
IDH1 돌연변이는 신경아교세포가 신경아교종으로 변형되는 동안 발생하는 가장 초기의 돌연변이 중 하나로 생각되며 생존과 성장을 위한 IDH-2HG 경로에 대한 의존성은 저등급 종양 성장의 무통성 단계에서 가장 관련이 있을 수 있습니다.
그러나 IDH 억제제의 전임상 연구는 낮은 등급의 신경아교종을 기술적으로 평가할 수 없었습니다. 그 이유는 세포가 시험관 내에서 성장하지 않아 배양할 수 없고 세포가 마우스 생체 내 모델에서 성장하지 않는 낮은 증식률을 갖기 때문입니다.
그럼에도 불구하고 Maher 박사와 동료들은 수술적 절제를 받고 13C-포도당 또는 13C-아세테이트를 주입한 환자의 생체 내 저등급 신경교종에서 저등급 대사를 연구했습니다.
13C-표지된 종양은 생체외에서 13C-핵자기공명(NMR)에 의해 연구될 수 있다.
IDH 돌연변이 저등급 신경아교종의 13C-NMR 데이터는 이러한 종양이 대사적으로 매우 활동적이며 포도당과 아세테이트를 모두 산화할 수 있는 반면 이러한 기질은 2HG(원고 준비 중)를 활발하게 만드는 데 탄소를 기여한다는 것을 보여줍니다.
이러한 데이터는 저등급 종양이 세포의 변경된 대사 상태 및 종양 성장에 필요한 변경된 후성유전체를 유지하기 위해 IDH 경로에 의존할 수 있음을 강력하게 시사합니다.
무통성 성장 기간 동안 저등급 신경아교종을 치료하는 것은 반응 및 생존에 대한 분자 표적 치료법을 평가하는 측면에서 도전 과제입니다.
T2/FLAIR 신호에 기반한 저등급 신경교종에 대한 표준 MRI 평가는 정량화하기 어려울 수 있으며 부종 및 반응성 신경교증을 포함한 종양 미세 환경의 추가 비특이적 변화를 반영합니다.
이것은 수년 동안 종양 크기의 변화가 없을 수 있는 이러한 종양의 자연사에 의해 악화됩니다.
이에 더해 약물이 혈액 뇌 장벽을 뚫고 종양에 들어가 표적을 억제할 수 있는지에 대한 불확실성이 있습니다.
현재까지 표적 억제를 결정하는 비침습적 방법이 없기 때문에 환자는 표적을 억제하지 않을 수 있는 약물을 사용하게 되고 연구자는 획득한 데이터가 실제 활동을 반영하는지 확신할 수 없습니다.
현재 임상 시험은 MRS에 의한 2HG의 비침습적 평가를 결합하여 연구 시작 1주 이내에 표적 억제를 평가하고 수술 코호트에서 연구 6주 후 직접 종양 조직 분석을 결합하는 신보강 임상 시험을 통해 이러한 문제를 해결합니다.
포괄적인 계획 조직 분석은 IDH305가 대사 경로, 후성유전체 및 전사체에 미치는 영향을 평가하고 세포 증식 및 세포 사멸에 대한 표준 평가를 평가하도록 설계되었습니다.
환자의 두 번째 코호트인 비수술 코호트는 2HG MRS 스크리닝에서 상승된 2HG를 기반으로 IDH 돌연변이 신경아교종으로 추정 진단을 받았지만 시술의 높은 위험으로 인해 계획된 외과적 절제가 없는 환자를 포함할 것입니다.
이들 환자의 약 93%가 IDH1 돌연변이를 가질 것으로 예상되며, 따라서 IDH1 선택적 억제제를 사용한 치료는 2HG를 녹아웃시킬 것입니다.
IDH2 돌연변이(~7-8%)가 있는 환자의 경우 2HG에 변화가 없을 것으로 예상합니다.
이 환자들은 잠재적인 이점 없이 잠재적인 독성을 없애고 연구를 중단할 것입니다.
연구 유형
중재적
단계
- 2 단계
참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
18년 이상 (성인, OLDER_ADULT)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
연구 대상 성별
모두
설명
포함 기준:
- 표준 치료의 일부가 아닌 모든 선별 검사 전에 사전 서면 동의.
- 18세 이상의 연령.
- 인종 또는 민족적 기원의 남성 또는 여성.
- MR Spectroscopy로 측정 가능한 2HG(1mM 임계값 이상, UTSW에서 설정).
- Karnofsky 성능 상태 > 70%.
- RANO 기준에 따라 측정 가능한 질병.
- 가임 여성 피험자는 치료 시작 전 7일 이내에 혈청 임신 검사 결과가 음성이어야 합니다. 생식 가능성이 있는 피험자는 생물학적으로 임신할 수 있는 사람으로 정의됩니다. 가임 여성과 가임 남성 및 그들의 파트너는 연구 기간 동안 그리고 IDH305의 마지막 투여 후 30일(여성 및 남성) 동안 성교를 삼가거나 두 가지 효과적인 형태의 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
제외 기준:
- 1mM 미만의 MR 분광법에 의한 2HG.
- 현재 치료 시작 최소 1주일 전에 중단할 수 없는 금지된 약물 또는 한약으로 치료를 받고 있는 환자.
- CYP3A, CYP2C9, CYP2C19 및 CYP2C8의 좁은 치료 지수 기질.
- CYP3A의 강력한 억제제 및 강력한 유도제인 약물, 약초 및 보충제.
- 기타 허브 제제 및 보충제.
- UGT1A1의 억제제.
다음과 같이 정의된 실험실 값 범위를 벗어난 환자:
- 절대호중구수(ANC) <1.0 x 109/L
- 헤모글로빈(Hgb) <8g/dL
- 혈소판 <75 x 109/L
- 총 빌리루빈 > ULN
- AST 또는 ALT >3 x ULN
- 혈청 크레아티닌 >1.5 x ULN
- Karnofsky 성능 상태 < 70%.
- 본 연구에서 치료되고 있는 것 이외의 악성 질환. 이 제외에 대한 예외는 다음을 포함합니다: 치유적으로 치료되었고 이전 2년 이내에 재발하지 않은 악성 종양; 완전히 절제된 기저 세포 및 편평 세포 피부암; 나태한 것으로 간주되고 치료가 전혀 필요하지 않은 모든 악성 종양; 및 모든 유형의 제자리 암종을 완전히 절제했습니다.
- 프리데리시아 교정(QTcF) > 470msec을 사용하여 교정된 QT를 가진 환자 또는 IDH305의 첫 번째 투여 전 < 3개월 전에 급성 심근경색 또는 불안정 협심증을 포함하는 기타 임상적으로 유의하고 조절되지 않는 심장 질환이 있는 환자.
- 임상적으로 중요한 다른 심장, 호흡기, 위장, 신장, 간 또는 신경계 질환의 존재와 같은 임상 연구 절차의 준수 또는 안전 문제로 인해 임상 연구에 환자의 참여를 방해하는 연구자의 판단에 따른 기타 모든 의학적 상태 .
- 길버트 증후군 또는 담즙 처리의 다른 유전성 질환이 있는 환자.
- 밀실공포증이 있거나 이식된 박동조율기 장치, 혈관 클립, 인공 판막 또는 이과 임플란트와 같은 MRI에 대한 다른 금기 사항이 있는 환자.
- 진행 중이거나 활성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병.
가임기 여성. 생리학적으로 임신할 수 있는 모든 여성으로 정의됩니다. 단, 임상시험용 약물 투여 중 및 사용 후 30일 동안 매우 효과적인 피임법을 사용하지 않는 경우는 제외됩니다. 매우 효과적인 피임 방법은 다음과 같습니다.
- 완전한 금욕(이것이 환자의 선호되고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우). 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.
- 연구 치료를 받기 최소 6주 전에 여성 불임술(자궁 절제술을 포함하거나 포함하지 않는 수술적 양측 난소 절제술을 받았음), 전체 자궁 절제술 또는 난관 결찰. 난소절제 단독의 경우, 여성의 가임상태가 호르몬 수치 추적 평가를 통해 확인된 경우에 한함. 남성불임술(스크리닝 최소 6개월 전). 정관 수술을 받은 남성 파트너는 해당 환자의 유일한 파트너여야 합니다.
다음 중 두 가지 조합(a+b, a+c 또는 b+c):
ㅏ. 경구, 주사 또는 이식 호르몬 피임 방법 또는 호르몬 질 링 또는 경피 호르몬 피임과 같은 다른 형태의 호르몬 사용.
경구 피임약을 사용하는 경우 여성은 연구 치료를 받기 전 최소 3개월 동안 동일한 알약을 안정적으로 복용해야 합니다.
비. 자궁 내 장치(IUD) 또는 자궁 내 시스템(IUS) 배치. 씨. 장벽 피임 방법: 살정제 폼/젤/필름/크림/질 좌약이 포함된 콘돔 또는 폐쇄 캡(격막 또는 자궁경부/볼트 캡)
- 여성은 폐경 후로 간주되며 적절한 임상 프로필(예: 적절한 연령, 혈관 운동 증상의 병력) 또는 적어도 6주 전에 외과적 양측 난소 절제술(자궁 절제술 유무에 관계없이), 전체 자궁 절제술 또는 난관 결찰술을 받은 적이 있습니다. 난소절제술 단독의 경우 여성의 가임 상태가 후속 호르몬 수치 평가를 통해 확인된 경우에만 가임 가능성이 없는 것으로 간주됩니다.
- 성적으로 활동적인 남성은 약물을 복용하는 동안과 치료 중단 후 30일 동안 성교 중에 콘돔을 사용해야 하며 이 기간 동안 아이를 낳아서는 안 됩니다. 정액을 통한 약물 전달을 방지하기 위해 정관 수술을 받은 남성은 물론 남성 파트너와의 성교 중에도 콘돔을 사용해야 합니다.
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: NON_RANDOMIZED
- 중재 모델: 평행한
- 마스킹: 없음
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 코호트 A
6주 동안 550 mg BID로 IDH305의 신보조 투여 후 6주째 외과적 절제.
6주에 진행성 질병의 증거가 없는 경우(임상, 방사선 또는 조직병리학적 검사), 환자는 수술 후 최대 11번의 추가 28일 주기 동안 IDH305 550mg BID를 계속 투여합니다.
질병의 후속 평가는 주기 2에서 시작하여 2개월마다 수행됩니다.
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이소시트레이트 탈수소효소 1 억제제
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실험적: 코호트 B
수술이 불가능한 종양이 있지만 2HG 전처리를 측정할 수 있는 환자는 IDH305 550mg BID x 6주로 치료됩니다.
MRS에서 2HG의 적절한 지속적 녹다운이 있고 질병이 안정적이거나 개선된 경우 환자는 최대 11회의 추가 28일 주기 동안 치료를 계속합니다.
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이소시트레이트 탈수소효소 1 억제제
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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2HG의 IDH305 처리
기간: 6주 동안 하루에 두 번, 최대 11번 추가 28일 주기
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IDH305로 치료받은 참가자의 수는 기준선에서 MR 분광법에 의해 2HG의 지속적인 녹다운으로 이어집니다.
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6주 동안 하루에 두 번, 최대 11번 추가 28일 주기
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IDH305에 대한 2HG 응답
기간: 112일마다 최대 365일
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기준선과 비교하여 IDH305에 의한 2HG의 녹다운에 대한 방사선학적 및 임상적 반응을 보인 참가자 수.
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112일마다 최대 365일
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작
2017년 1월 1일
기본 완료 (예상)
2019년 1월 1일
연구 완료 (예상)
2019년 1월 1일
연구 등록 날짜
최초 제출
2016년 11월 21일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2016년 12월 5일
처음 게시됨 (추정)
2016년 12월 8일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2017년 10월 11일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2017년 10월 9일
마지막으로 확인됨
2017년 10월 1일
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- STU 102016-038
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
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아니요
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