Фаза 2 исследования IDH305 при глиомах низкой степени злокачественности
9 октября 2017 г. обновлено: University of Texas Southwestern Medical Center
Исследование фазы 2 ингибитора IDH1, IDH305, для лечения пациентов с глиомой низкой степени злокачественности с мутацией IDH1, которые имеют измеримый 2HG с помощью МР-спектроскопии
Когорта А - неоадъювантное введение IDH305 по 550 мг два раза в день в течение 6 недель с последующей хирургической резекцией через 6 недель. Если нет признаков прогрессирования заболевания через 6 недель (клиническое, рентгенологическое или гистопатологическое исследование), пациент будет продолжать принимать IDH305 в дозе 550 мг два раза в день после операции в течение максимум 11 дополнительных 28-дневных циклов. Последующая оценка заболевания будет проводиться каждые 2 месяца, начиная со 2-го цикла.
Когорта B - пациенты с неоперабельными опухолями, но измеримым предварительным лечением 2HG будут лечиться IDH305 в дозе 550 мг два раза в день x 6 недель. Если имеется адекватный устойчивый нокдаун 2HG на MRS и заболевание стабильно или улучшается, то пациент будет продолжать лечение в течение максимум 11 дополнительных 28-дневных циклов.
Обзор исследования
Подробное описание
Считается, что мутации IDH1 являются одними из самых ранних мутаций, возникающих при трансформации глиальных клеток в глиомы, и зависимость от пути IDH-2HG для выживания и роста может быть наиболее актуальной во время индолентной фазы роста опухоли низкой степени.
Однако доклиническая обработка ингибиторов IDH была технически неспособна оценить глиомы низкой степени злокачественности, потому что клетки не растут in vitro и поэтому не могут быть культивированы, а скорость пролиферации клеток настолько низкая, что они не растут на мышах в моделях in vivo.
Несмотря на это, доктор Махер и его коллеги изучали метаболизм низкой степени злокачественности в глиомах низкой степени злокачественности in vivo у пациентов, перенесших хирургическую резекцию и получающих инфузию 13C-глюкозы или 13C-ацетата.
13С-меченую опухоль можно исследовать с помощью 13С-ядерного магнитного резонанса (ЯМР) ex vivo.
Данные 13C-ЯМР глиом низкой степени злокачественности с мутациями IDH демонстрируют, что эти опухоли обладают высокой метаболической активностью, способны окислять как глюкозу, так и ацетат, в то время как эти субстраты также вносят углерод в активное производство 2HG (рукопись в процессе подготовки).
Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что опухоли низкой степени злокачественности могут зависеть от пути IDH для поддержания измененного метаболического состояния клетки и измененного эпигенома, необходимого для роста опухоли.
Лечение глиом низкой степени злокачественности в период вялого роста представляет собой проблему с точки зрения оценки молекулярной таргетной терапии для ответа и выживания.
Стандартная МРТ-оценка глиом низкой степени злокачественности, основанная на сигнале T2/FLAIR, может быть трудной для количественной оценки и отражает дополнительные неспецифические изменения в микроокружении опухоли, включая отек и реактивный глиоз.
Это усугубляется естественным течением этих опухолей, размер опухоли которых может не меняться в течение многих лет.
К этому добавляется неуверенность в том, что лекарство может проникнуть через гематоэнцефалический барьер, проникнуть в опухоль и ингибировать мишень.
На сегодняшний день не существует неинвазивного способа определения ингибирования мишени, в результате чего пациенты получают препарат, который может не ингибировать мишень, а исследователь не уверен, отражают ли полученные данные истинную активность.
Текущее клиническое исследование решает эти проблемы с помощью неоадъювантного клинического исследования, которое сочетает в себе неинвазивную оценку 2HG с помощью MRS для оценки целевого ингибирования в течение 1 недели после включения в исследование и прямой анализ опухолевой ткани через 6 недель исследования в хирургической когорте.
Комплексный плановый анализ тканей предназначен для оценки влияния IDH305 на метаболические пути, эпигеном и транскриптом в дополнение к стандартной оценке клеточной пролиферации и гибели клеток.
Вторая группа пациентов, нехирургическая группа, будет включать пациентов с предполагаемым диагнозом глиомы с мутацией IDH на основании повышенного уровня 2HG при скрининге 2HG MRS, но без запланированной хирургической резекции из-за предполагаемого высокого риска процедуры.
Ожидается, что ~ 93% этих пациентов будут иметь мутацию IDH1, и, таким образом, лечение селективным ингибитором IDH1 приведет к нокдауну 2HG.
Для пациентов с мутацией IDH2 (~ 7-8%) мы ожидаем, что не будет изменений в 2HG.
Эти пациенты выйдут из исследования, избавив их от любой потенциальной токсичности без потенциальной пользы.
Тип исследования
Интервенционный
Фаза
- Фаза 2
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
18 лет и старше (ВЗРОСЛЫЙ, OLDER_ADULT)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- Письменное информированное согласие перед любыми процедурами скрининга, которые не являются частью стандарта медицинской помощи.
- Возраст больше или равен 18 годам.
- Мужчина или женщина любой расы или этнического происхождения.
- Измеряемый 2HG с помощью МР-спектроскопии (выше порога 1 мМ, установленного в UTSW).
- Статус производительности Карновски> 70%.
- Измеримое заболевание по критериям RANO.
- Субъекты женского пола с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала терапии. Субъекты с репродуктивным потенциалом определяются как те, кто биологически способен забеременеть. Женщины детородного возраста, а также детородные мужчины и их партнеры должны согласиться воздерживаться от половых контактов или использовать две эффективные формы контрацепции во время исследования и в течение 30 дней (женщины и мужчины) после последней дозы IDH305.
Критерий исключения:
- 2HG по данным МР-спектроскопии ниже 1 мМ.
- Пациенты, которые в настоящее время получают лечение запрещенным лекарством или растительным лекарственным средством, прием которого нельзя прекращать как минимум за неделю до начала лечения.
- Субстраты с узким терапевтическим индексом CYP3A, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2C8.
- Лекарства, травы и добавки, которые являются сильными ингибиторами и сильными индукторами CYP3A.
- Другие растительные препараты и добавки.
- Ингибиторы UGT1A1.
Пациенты, у которых лабораторные показатели выходят за пределы диапазона, определяемые как:
- Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) <1,0 x 109/л
- Гемоглобин (Hgb) <8 г/дл
- Тромбоциты <75 х 109/л
- Общий билирубин > ВГН
- АСТ или АЛТ >3 х ВГН
- Креатинин сыворотки >1,5 х ВГН
- Статус производительности Карновски < 70%.
- Злокачественное заболевание, отличное от того, которое лечится в этом исследовании. Исключения из этого исключения включают следующее: злокачественные новообразования, которые лечились радикально и не рецидивировали в течение предшествующих 2 лет; полностью резецированные базально-клеточный и плоскоклеточный рак кожи; любое злокачественное новообразование, считающееся вялотекущим и никогда не требующее лечения; и полностью резецированная карцинома in situ любого типа.
- Пациенты со скорректированным интервалом QT с помощью коррекции Фридериции (QTcF) > 470 мс или другими клинически значимыми неконтролируемыми заболеваниями сердца, включая острый инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию < 3 месяцев до первой дозы IDH305.
- Любое другое заболевание, которое, по мнению исследователя, препятствует участию пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования, например, наличие других клинически значимых сердечных, респираторных, желудочно-кишечных, почечных, печеночных или неврологических заболеваний. .
- Пациенты с синдромом Жильбера или другими наследственными заболеваниями желчевыводящих путей.
- Пациенты, страдающие клаустрофобией или имеющие другие противопоказания к МРТ, такие как имплантированный кардиостимулятор, сосудистые зажимы, протезы клапанов или отологические имплантаты.
- Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время дозирования и в течение 30 дней после применения исследуемого препарата. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:
- Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента). Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
- Женская стерилизация (перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов Стерилизация мужчин (не менее 6 месяцев до скрининга). Партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.
Комбинация любых двух из следующих (a+b, a+c или b+c):
а. Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или других форм гормональной контрацепции, например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
б. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС). в. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
- Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.
- Сексуально активные мужчины должны использовать презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 30 дней после прекращения лечения и не должны иметь детей в этот период. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, а также во время полового акта с партнером-мужчиной, чтобы предотвратить попадание препарата через сперму.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: УХОД
- Распределение: НЕСЛУЧАЙНО
- Интервенционная модель: ПАРАЛЛЕЛЬ
- Маскировка: НИКТО
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Когорта А
Неоадъювантное введение IDH305 по 550 мг два раза в день в течение 6 недель с последующей хирургической резекцией через 6 недель.
Если нет признаков прогрессирования заболевания через 6 недель (клиническое, рентгенологическое или гистопатологическое исследование), пациент будет продолжать принимать IDH305 в дозе 550 мг два раза в день после операции в течение максимум 11 дополнительных 28-дневных циклов.
Последующая оценка заболевания будет проводиться каждые 2 месяца, начиная со 2-го цикла.
|
Изоцитрат Ингибитор дегидрогеназы 1
|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Когорта Б
Пациенты с неоперабельными опухолями, но поддающиеся измерению 2HG перед лечением, будут получать IDH305 в дозе 550 мг два раза в день x 6 недель.
Если имеется адекватный устойчивый нокдаун 2HG на MRS и заболевание стабильно или улучшается, то пациент будет продолжать лечение в течение максимум 11 дополнительных 28-дневных циклов.
|
Изоцитрат Ингибитор дегидрогеназы 1
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
IDH305 лечение 2HG
Временное ограничение: Дважды в день в течение 6 недель, максимум 11 дополнительных 28-дневных циклов.
|
Количество участников, получавших IDH305, приводит к устойчивому нокдауну 2HG по данным МР-спектроскопии по сравнению с исходным уровнем.
|
Дважды в день в течение 6 недель, максимум 11 дополнительных 28-дневных циклов.
|
|
2HG ответ на IDH305
Временное ограничение: Каждые 112 дней, до 365 дней
|
Количество участников с рентгенологическим и клиническим ответом на нокдаун 2HG с помощью IDH305 по сравнению с исходным уровнем.
|
Каждые 112 дней, до 365 дней
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования
1 января 2017 г.
Первичное завершение (ОЖИДАЕТСЯ)
1 января 2019 г.
Завершение исследования (ОЖИДАЕТСЯ)
1 января 2019 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
21 ноября 2016 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
5 декабря 2016 г.
Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)
8 декабря 2016 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
11 октября 2017 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
9 октября 2017 г.
Последняя проверка
1 октября 2017 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- STU 102016-038
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
НЕТ
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .