IDH305:n vaiheen 2 tutkimus matala-asteisissa glioomissa
maanantai 9. lokakuuta 2017 päivittänyt: University of Texas Southwestern Medical Center
Vaiheen 2 tutkimus IDH1-estäjistä, IDH305, IDH1-mutaation aiheuttaneiden matala-asteisten glioomapotilaiden hoitoon, joilla on mitattavissa oleva 2HG MR-spektroskopialla
Kohortti A - IDH305:n neoadjuvanttiannostelu annoksella 550 mg kahdesti vuorokaudessa 6 viikon ajan, jota seuraa kirurginen resektio 6 viikon kuluttua. Jos etenevää sairautta ei ole havaittu kuuden viikon kohdalla (kliininen, radiografinen tai histopatologinen tutkimus), potilas jatkaa IDH305-hoitoa annoksella 550 mg kahdesti vuorokaudessa leikkauksen jälkeen enintään 11 28 päivän lisäsyklin ajan. Myöhemmin sairauden arviointi suoritetaan 2 kuukauden välein syklistä 2 alkaen.
Kohortti B – potilaita, joilla on leikkauskelvottomia kasvaimia, mutta mitattavissa oleva 2HG-esihoito, hoidetaan IDH305:llä annoksella 550 mg BID x 6 viikkoa. Jos MRS:n 2HG:n pudotus on riittävä ja sairaus on vakaa tai parantunut, potilas jatkaa hoitoa enintään 11 28 päivän lisäsyklin ajan.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
IDH1-mutaatioiden uskotaan olevan yksi varhaisimmista mutaatioista, joita esiintyy gliasolujen transformoitumisen aikana glioomiksi, ja riippuvuus IDH-2HG-reitistä selviytymisen ja kasvun kannalta voi olla olennaisinta matala-asteisen kasvaimen kasvun indolenttivaiheessa.
IDH-estäjien prekliininen käsittely ei kuitenkaan pystynyt teknisesti arvioimaan matala-asteisia glioomia, koska solut eivät kasva in vitro, joten niitä ei voida viljellä, ja soluilla on niin alhainen proliferaationopeus, että ne eivät kasva hiiren in vivo -malleissa.
Tästä huolimatta tohtori Maher ja kollegat ovat tutkineet matala-asteista aineenvaihduntaa matala-asteisissa glioomissa in vivo potilailla, joille tehdään kirurginen resektio ja joihin on infusoitu 13C-glukoosia tai 13C-asetaattia.
13C-leimattua kasvainta voidaan tutkia13C-ydinmagneettiresonanssilla (NMR) ex vivo.
IDH-mutatoitujen matala-asteisten glioomien 13C-NMR-tiedot osoittavat, että nämä kasvaimet ovat erittäin metabolisesti aktiivisia ja kykenevät hapettamaan sekä glukoosia että asetaattia, kun taas nämä substraatit myötävaikuttavat myös hiilen aktiiviseen 2HG:n tuotantoon (käsikirjoitus valmisteilla).
Nämä tiedot viittaavat vahvasti siihen, että matala-asteiset kasvaimet voivat olla riippuvaisia IDH-reitistä solun muuttuneen metabolisen tilan ylläpitämiseksi ja kasvaimen kasvulle välttämättömän muuttuneen epigenomin ylläpitämiseksi.
Matala-asteisten glioomien hoito indolentin kasvun aikana on haaste arvioitaessa molekyylikohdennettua hoitoa vasteen ja eloonjäämisen suhteen.
Standardi MRI-arviointi matala-asteisille glioomille, joka perustuu T2/FLAIR-signaaliin, voi olla vaikea määrittää kvantitatiivisesti, ja se heijastaa muita epäspesifisiä muutoksia kasvaimen mikroympäristössä, mukaan lukien turvotus ja reaktiivinen glioosi.
Tätä pahentaa näiden kasvainten luonnollinen historia, jonka kasvaimen koko ei välttämättä muutu vuosien kuluessa.
Tähän on lisätty epävarmuus siitä, että lääke kykeni tunkeutumaan veri-aivoesteen läpi, tunkeutumaan kasvaimeen ja estämään kohteen.
Tähän mennessä ei ole olemassa ei-invasiivista tapaa määrittää kohteen esto, jolloin potilaat saavat lääkkeen, joka ei ehkä estä kohdetta, ja tutkija on epävarma, heijastavatko saadut tiedot todellista aktiivisuutta.
Nykyinen kliininen tutkimus käsittelee näitä haasteita neoadjuvanttikliinisellä tutkimuksella, jossa yhdistetään ei-invasiivinen 2HG:n arviointi MRS:llä kohteen eston arvioimiseksi viikon sisällä tutkimukseen saapumisesta ja suora kasvainkudosanalyysi 6 viikon tutkimuksen jälkeen kirurgisessa kohortissa.
Kattava suunniteltu kudosanalyysi on suunniteltu arvioimaan IDH305:n vaikutusta aineenvaihduntareitteihin, epigenomiin ja transkriptomiin, normaalin soluproliferaation ja solujen tappamisen arvioinnin lisäksi.
Toinen potilasryhmä, ei-kirurginen kohortti, sisältää potilaita, joilla on oletettu diagnoosi IDH-mutaation aiheuttamasta glioomasta, joka perustuu kohonneeseen 2HG-arvoon 2HG MRS:n seulonnassa, mutta joilla ei ole suunniteltu kirurgista resektiota toimenpiteen suuren riskin vuoksi.
On odotettavissa, että noin 93 %:lla näistä potilaista on IDH1-mutaatio ja siten hoito IDH1-selektiivisellä inhibiittorilla kaataa 2HG:n.
Potilailla, joilla on IDH2-mutaatio (~ 7-8 %), odotamme, että 2HG:ssä ei tapahdu muutoksia.
Nämä potilaat lopettavat tutkimuksen, säästäen heitä mahdolliselta myrkyllisyydeltä ilman mahdollista hyötyä.
Opintotyyppi
Interventio
Vaihe
- Vaihe 2
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
18 vuotta ja vanhemmat (AIKUINEN, OLDER_ADULT)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kaikki
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Kirjallinen tietoinen suostumus ennen kaikkia seulontatoimenpiteitä, jotka eivät ole osa tavanomaista hoitoa.
- Ikä on vähintään 18 vuotta.
- Mies tai nainen mistä tahansa rodusta tai etnisestä alkuperästä.
- Mitattavissa oleva 2HG MR-spektroskopialla (yli 1 mM kynnyksen, määritetty UTSW:ssä).
- Karnofskyn suorituskykytila > 70 %.
- Mitattavissa oleva sairaus RANO-kriteerien mukaan.
- Naisilla, joilla on lisääntymiskyky, on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen hoidon aloittamista. Koehenkilöt, joilla on lisääntymispotentiaalia, määritellään henkilöiksi, jotka voivat biologisesti tulla raskaaksi. Hedelmällisessä iässä olevien naisten sekä hedelmällisessä iässä olevien miesten ja heidän kumppaniensa on suostuttava pidättäytymään yhdynnästä tai käyttämään kahta tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 30 päivän ajan (naiset ja miehet) viimeisen IDH305-annoksen jälkeen.
Poissulkemiskriteerit:
- 2HG MR-spektroskopialla alle 1 mM.
- Potilaat, jotka saavat parhaillaan hoitoa kielletyllä lääkkeellä tai rohdosvalmisteella, jota ei voida keskeyttää vähintään viikkoa ennen hoidon aloittamista.
- CYP3A-, CYP2C9-, CYP2C19- ja CYP2C8-substraatit kapea terapeuttinen indeksi.
- Lääkkeet, yrtit ja lisäravinteet, jotka ovat vahvoja CYP3A:n estäjiä ja indusoijia.
- Muut kasviperäiset valmisteet ja lisäravinteet.
- UGT1A1:n estäjät.
Potilaat, joiden laboratorioarvot ovat alueen ulkopuolella, jotka on määritelty seuraavasti:
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) <1,0 x 109/l
- Hemoglobiini (Hgb) <8 g/dl
- Verihiutaleet <75 x 109/l
- Kokonaisbilirubiini > ULN
- AST tai ALT > 3 x ULN
- Seerumin kreatiniini > 1,5 x ULN
- Karnofskyn suorituskykytila < 70 %.
- Muu kuin tässä tutkimuksessa hoidettava pahanlaatuinen sairaus. Poikkeuksia tähän poissulkemiseen ovat seuraavat: pahanlaatuiset kasvaimet, joita on hoidettu parantavasti ja jotka eivät ole uusiutuneet kahden edellisen vuoden aikana; täysin resektoidut tyvisolu- ja okasolusyövät; mikä tahansa pahanlaatuinen kasvain, jota pidetään laiskautena ja joka ei ole koskaan vaatinut hoitoa; ja täysin resektoitu karsinooma in situ kaiken tyyppisestä.
- Potilaat, joilla on korjattu QT-aika Fridericia-korjauksella (QTcF) > 470 ms, tai muu kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydänsairaus, mukaan lukien akuutti sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris < 3 kuukautta ennen ensimmäistä IDH305-annosta.
- Mikä tahansa muu sairaus, joka tutkijan arvion mukaan estäisi potilaan osallistumisen kliiniseen tutkimukseen turvallisuussyistä tai kliinisten tutkimusmenettelyjen noudattamisen vuoksi, kuten muun kliinisesti merkittävän sydän-, hengitys-, maha-suolikanavan, munuaisten, maksan tai neurologisen sairauden vuoksi. .
- Potilaat, joilla on Gilbertin oireyhtymä tai muut perinnölliset sapen käsittelyn sairaudet.
- Potilaat, jotka ovat klaustrofobisia tai joilla on muita vasta-aiheita magneettikuvaukseen, kuten implantoitu sydämentahdistin, verisuoniklipsit, proteesit tai korva-istutteet.
- Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
Hedelmällisessä iässä olevat naiset, määritellään kaikki naiset, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä annostuksen aikana ja 30 päivän ajan tutkimuslääkkeen käytön jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:
- Täydellinen raittius (kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista). Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
- Naisen sterilisaatio (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman), täydellinen kohdunpoisto tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla Miehen sterilisaatio (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa). Vasektomoidun mieskumppanin tulee olla potilaan ainoa kumppani.
Minkä tahansa kahden seuraavista yhdistelmä (a+b, a+c tai b+c):
a. Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien tai muiden hormonaalisten ehkäisymuotojen käyttö, esimerkiksi hormonaalinen emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy.
Suun kautta otettavaa ehkäisyä käytettäessä naisten olisi pitänyt olla vakaana samalla pillerillä vähintään 3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista.
b. Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen. c. Esteehkäisymenetelmät: kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappava vaahto/geeli/kalvo/voide/emättimen peräpuikko
- Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, eivätkä he ole hedelmällisessä iässä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita anamneesissa) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman), täydellinen kohdunpoisto tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällistä.
- Seksuaalisesti aktiivisten miesten on käytettävä kondomia yhdynnän aikana lääkkeen käytön aikana ja 30 päivän ajan hoidon lopettamisen jälkeen, eivätkä he saa synnyttää lasta tänä aikana. Kondomia vaaditaan myös miehillä, joille on tehty vasektomia, sekä yhdynnässä miespuolisen kumppanin kanssa, jotta estetään lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta.
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: EI_SATUNNAISTUJA
- Inventiomalli: RINNAKKAISET
- Naamiointi: EI MITÄÄN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
KOKEELLISTA: Kohortti A
IDH305:n neoadjuvanttiannostelu annoksella 550 mg kahdesti vuorokaudessa 6 viikon ajan, jota seuraa kirurginen resektio 6 viikon kuluttua.
Jos etenevää sairautta ei ole havaittu kuuden viikon kohdalla (kliininen, radiografinen tai histopatologinen tutkimus), potilas jatkaa IDH305-hoitoa annoksella 550 mg kahdesti vuorokaudessa leikkauksen jälkeen enintään 11 28 päivän lisäsyklin ajan.
Myöhemmin sairauden arviointi suoritetaan 2 kuukauden välein syklistä 2 alkaen.
|
Isositraattidehydrogenaasi 1:n estäjä
|
|
KOKEELLISTA: Kohortti B
Potilaita, joilla on leikkauskelvottomia kasvaimia, mutta mitattavissa oleva 2HG-esihoito, hoidetaan IDH305:llä annoksella 550 mg BID x 6 viikkoa.
Jos MRS:n 2HG:n pudotus on riittävä ja sairaus on vakaa tai parantunut, potilas jatkaa hoitoa enintään 11 28 päivän lisäsyklin ajan.
|
Isositraattidehydrogenaasi 1:n estäjä
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
2HG:n IDH305-hoito
Aikaikkuna: Kaksi kertaa vuorokaudessa 6 viikon ajan enintään 11 28 päivän lisäsyklin ajan
|
IDH305:llä hoidettujen osallistujien määrä johtaa 2HG:n jatkuvaan pudotukseen MR-spektroskopialla lähtötasosta.
|
Kaksi kertaa vuorokaudessa 6 viikon ajan enintään 11 28 päivän lisäsyklin ajan
|
|
2HG vaste IDH305:lle
Aikaikkuna: 112 päivän välein, 365 päivään asti
|
Niiden osallistujien määrä, joilla on radiografinen ja kliininen vaste 2HG:n pudotukseen IDH305:llä verrattuna lähtötilanteeseen.
|
112 päivän välein, 365 päivään asti
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Sunnuntai 1. tammikuuta 2017
Ensisijainen valmistuminen (ODOTETTU)
Tiistai 1. tammikuuta 2019
Opintojen valmistuminen (ODOTETTU)
Tiistai 1. tammikuuta 2019
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Maanantai 21. marraskuuta 2016
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Maanantai 5. joulukuuta 2016
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Torstai 8. joulukuuta 2016
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)
Keskiviikko 11. lokakuuta 2017
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Maanantai 9. lokakuuta 2017
Viimeksi vahvistettu
Sunnuntai 1. lokakuuta 2017
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- STU 102016-038
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
EI
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .