心臓血管の健康に対する副甲状腺摘出術の影響

バックグラウンド：

原発性副甲状腺機能亢進症 (PHPT) の心血管症状は、長年にわたって議論されてきました。 PHPT はかつて、重篤な症状を伴う非常に症候性の病気でした。 今日、この疾患の臨床症状は、多くの場合、無症候性であるか、診断時にほとんど症状がありません。 これが、この分野に関する文献が矛盾している理由かもしれません。 研究では、中等度から重度の疾患における心血管疾患 (CVD) による死亡率の増加が観察されましたが、軽度の疾患に焦点を当てた他の研究では、死亡率の増加は観察されませんでした。 障害の臨床症状がより無症候性の外観に変化したことで、手術前後の PHPT 患者の CVD リスクを調査することが極めて重要になっています。 大動脈硬化は、心血管イベントおよび全死因死亡の予測因子であることが知られています。 頸動脈大腿脈波速度 (PWV) の測定は、動脈硬化の非侵襲的測定のゴールド スタンダードと見なされます。 今日まで、PWV と PHPT の関係を調査した研究はほとんどありません。 3 つの前向き研究で、著者らは対照と比較して PHPT 患者の術前 PWV が有意に増加したことを報告しました。 副甲状腺摘出術の 6 か月後、2 つの研究で PWV の有意な減少が観察され、1 つの研究では有意でない減少が観察されました。 Ring らによる別の研究では、対照と比較して PHPT 患者の PWV がわずかではあるが有意に増加し、術後 1 年間の追跡調査で変化は見られなかった。 しかし、Tordjman らによる研究では、対照と比較して PHPT 患者の PWV に違いは見られませんでした。 さらに、他の研究では、動脈硬化の予測因子として増強指数 (AIx) または頸動脈内膜 - 中膜厚 (IMT) を使用して、動脈硬化と PHPT の関係が調査されています。 AIx に焦点を当てた 3 つの研究では、PHPT 患者の AIx の増加が報告されましたが、他の 2 つの研究では、対照と比較して PHPT 患者の AIx の増加は観察されませんでした。 IMT 法を使用した 2 つの研究では、対照と比較して PHPT 患者の術前 IMT が有意に増加し、副甲状腺摘出術後に有意に減少したことが報告されています。 さらに、Walker らによる研究では、対照と比較して PHPT 患者の IMT の増加が観察されましたが、その後のフォローアップ研究では、手術後の IMT に変化はありませんでした。 対照的に、ある研究では、手術前後のPTHP患者のIMTに違いはないと報告されています。 これまでのほとんどの研究は、研究間の比較を困難にする動脈硬化の測定のためのさまざまな方法に焦点を当ててきました. いずれかの方法に焦点を当てたさらなる研究が必要です。

PHPT のもう 1 つの臨床的側面は、一般集団と比較して高血圧の有病率が高いことです。 高血圧に対する副甲状腺摘出術の効果に関する以前の研究結果は、一貫性がなく、矛盾しています。 4 つの研究では、手術前の高血圧患者に対する副甲状腺摘出術の効果は報告されておらず、2 つの研究では、手術後の高血圧の発生率の増加が観察されました。 しかし、他の4つの研究では、フォローアップ時に既知の高血圧患者の収縮期および拡張期血圧の術後の大幅な低下が観察されました。

それにもかかわらず、多くの不確実性が依然として存在し、BP と術前および術後の動脈硬化との関係を調査するさらなる研究が必要です。 PWV は、動脈硬化の非侵襲的測定のゴールド スタンダードであり、心血管イベントと全死亡率の予測因子と見なされています。 したがって、BP と組み合わせて PHPT と心血管リスクの関連性を評価するための最良のアプローチです。 さらに、これまでの研究デザインは、人口規模が小さい前向きなものでした。 したがって、術前および術後の軽度のPHPT患者の動脈硬化と血圧（BP）を比較するランダム化比較試験（RCT）を実施する必要があります。 この研究は、PHPT 患者の動脈硬化と血圧を調査する最初のランダム化比較試験 (RCT) となります。 うまくいけば、この研究が軽度のPHPT患者の心血管リスクを確立し、PHPTの管理に関する将来の国際ガイドラインに影響を与えることができます.

標的：

この研究の目的は、軽度の PHPT 患者が心血管疾患のリスクが高いかどうかを確認することです。 主な結果は、副甲状腺摘出術 (PTX) の 3 か月後に軽度の PHPT 患者の動脈硬化と血圧が低下するかどうかを判断することです。 動脈硬化は、座位および 24 時間血圧として PWV および BP として評価されます。 さらに、この研究では、血清コレステロールおよびその他の心血管リスクのマーカーに対する PTX の効果を評価します。

仮説：

1. PHPT 患者は、BP、PP (中心脈圧)、および動脈硬化によって評価される心血管リスクが高くなります。
2. PHPT患者のPWV、PP、およびBPは、PTXの3か月後に減少します。

研究デザイン:

この研究は、PHPT患者を登録するRCTとして実施されます。 参加者はベースラインで評価され、その後 2 つの研究グループのいずれかに無作為に割り付けられます。つまり、PTX ができるだけ早く実行されるグループ (「早期 PTX グループ」[EPTX グループ]) と PTX が 3 回実行されるグループです。研究に含めてから数か月後（「後期PTXグループ」[LPTXグループ]）。 追跡調査は、EPTX グループでは PTX の 3 か月後、LPTX グループでは 3 か月の観察後に実施されます。 登録されたすべての参加者は、ベースライン時および3か月のフォローアップ時にPWV、PP、BP、および血液サンプルを受けます。 女性は男性よりもかなり頻繁にこの病気に罹患しているため、無作為化は、各ブロックに4人の参加者を含むブロック無作為化として実行されます。 各ブロックで、2 人の参加者が EPTX または LPTX のいずれかにランダムに割り当てられます。 最低 80 人の参加者 (検出力の計算については統計のセクションを参照) が研究に登録すると、20 のブロックが作成されます。 ブロックのうちの 4 つが研究の男性に割り当てられます。 最初に含まれる男性には 64 の無作為番号が割り当てられ、次の男性には 80 までの番号が割り当てられます。 研究に含まれる男性の数が等しくない場合、女性と男性が混在するブロックが構築されます。 治療目的分析の選択基準 (下記参照) により、80 人以上がドロップアウトの計算に含まれます。 上記と同じブロックのランダム化の原則に従い、それぞれに 4 人の参加者を持つ追加のブロックを作成します。 16 人以上の男性が含まれる場合は、81 から引き続き番号を受け取ります。 PHPT 患者の心血管リスクに対する PTX の効果を実証する可能性があるため、分析は PTX 後に正常な p-カルシウムを取得する集団のみに制限されます。

オーフス大学病院は、デンマーク中部地域における PHPT の診断と治療の主要センターです。 したがって、PHPTの可能性があるすべての紹介患者は、入院中に連絡を受けます。 PHPTの診断基準を満たす参加者は、プロジェクトへの参加を求められます。

PHPT は、最小 3 回の測定値以上の p カルシウムの上昇と、基準範囲の 3 分の 1 以上の副甲状腺ホルモンと定義されます。

測定:

アンケート: 参加者全員の身長と体重を測定します。 各参加者に関する追加情報は、インタビュー/アンケートを通じて収集されます。これには、以前および現在の病気、骨折の履歴、喫煙状況、アルコールの消費、および薬物の使用が含まれます。 医薬品には、処方されたすべての医薬品、カルシウムとビタミン D の補給、自然療法が含まれます。 女性に関しては、初経年齢、妊娠、分娩、閉経、以前および現在のホルモン避妊薬の使用に関する情報を収集します。

生活の質の評価のために、すべての参加者は、ベースライン時および3か月のフォローアップ時に、書面またはオンラインで36項目の簡易フォーム調査（SF-36）に記入するよう求められます。

血圧：座位で5分間安静にした後、左右の上腕部の血圧を測定します。 記録された血圧は、血圧が最も低い腕で測定され、次の 3 つの測定は間に 2 分の休憩を挟んで実行されます。 最後の 2 回の測定の平均が記録されます。 さらに、非利き腕の各参加者に対して 24 時間の BP 測定が実行されます。

眼圧測定：仰臥位で 10 分間安静にした後、圧平眼圧測定を備えた SphygmoCor システム（AtCor Medical、カフベースのシステム）を使用して、PP および PWV を評価します。 テストは、日内変動を避けるために、ベースライン時とフォローアップ時の両方で、朝に絶食している参加者に対して実行されます。 右頸動脈で測定を行いながら、カフを右腿の周りに配置します。 頸動脈大腿 PWV は、移動距離を通過時間で割った値として推定されます。 最低 2 回の読み取りが実行され、2 回の測定で 0.5 m/s を超える差がある場合は、3 回の測定が実行されます。

生化学：血液サンプルは、朝の絶食時、静脈穿刺、ベースライン時、および3か月のフォローアップ時に収集されます。 続いて、アルブミン、総カルシウムおよびイオン化カルシウム、クレアチニン、hbA1C、総コレステロール、LDL、HDL、トリグリセリド、P-PTH、P-25(OH)Dの濃度を測定します。 血漿は、アポリポタンパク質 (Apo-A および Apo-B)、高感度 CRP、インターロイキン-6、TNF-α、VCAM-1、フィブリノゲン、フォン ヴィレブランド因子、および CD40L の後の分析のために凍結されます。

統計:

2 つのグループ間の差は、連続変数の分布に応じて、対応のある t 検定またはマンホイットニー U 検定のいずれかを使用して評価されます。 ピアソンの相関係数は、変数間の関係を決定するために使用されます。 年齢、血圧、身長、喫煙状況、BMI、降圧薬、高脂血症を調整して、従属変数として PWV、PP、および BT を使用した重回帰分析を実行します。 各グループ 40 人の参加者のサンプル サイズで、この研究は 84% の検出力で、治療グループと対照グループの間で 1 m/s の PWV の有意差を検出します。 これは、健康な人の平均 PWV が 8.4 m/s、標準偏差が 1.5 m/s であると仮定した場合です。 平均動脈血圧が 91 (±8) mm Hg であると仮定すると、各グループの 40 人の参加者のサンプルサイズは、5 mm Hg のグループ間の差を検出する 80% の統計的検出力を可能にします (p<0.05)。

分析は通常の p-カルシウムを取得している EPTX グループの参加者に限定されるため、80 ～ 100 人の参加者を募集することを目指します。

倫理的側面:

この研究は、人間を対象とした研究に関するヘルシンキ宣言で策定された現在のガイドラインの下で行われます。 参加者は、プロジェクトの目的、実行、起こりうる副作用について、口頭および書面で通知されます。 プロジェクトは完全に自発的なものであり、参加者は研究中いつでも理由なく同意を取り消すことができます。 参加者が中止を決定した場合、進行中および将来の治療には影響しません。 口頭および書面で完全に同意した参加者のみが研究に登録されます。

オーフス大学病院での PTX 手術の待機期間は通常 2 ～ 3 か月であるため、対照群の登録参加者はさらに 2 ～ 4 週間待つことになります。 PHPT はほとんどの場合、数年かけて発症する疾患であるため、LPTX グループで手術による治療を数週間延期しても、参加者にリスクがあるとは推定されません。