Effetto della paratiroidectomia sulla salute cardiovascolare

Sfondo:

La manifestazione cardiovascolare dell'iperparatiroidismo primario (PHPT) è stata dibattuta per molti anni. PHPT era una volta una malattia altamente sintomatica con sintomi gravi. Oggi, la presentazione clinica della malattia è spesso asintomatica o con pochi sintomi alla diagnosi. Questo potrebbe essere il motivo per cui la letteratura relativa a quest'area è conflittuale. Gli studi hanno osservato un aumento della mortalità causata da malattie cardiovascolari (CVD) nelle malattie da moderate a gravi, mentre altri studi incentrati sulla malattia lieve non hanno osservato un aumento del rischio di mortalità. Uno spostamento nella presentazione clinica del disturbo verso un aspetto più asintomatico rende fondamentale indagare il rischio di CVD nei pazienti con PHPT prima e dopo l'intervento chirurgico. La rigidità delle grandi arterie è nota per essere un predittore di eventi cardiovascolari e mortalità per tutte le cause. La misurazione della velocità dell'onda del polso carotido-femorale (PWV) è considerata il gold standard per la misurazione non invasiva della rigidità arteriosa. Ad oggi, solo pochi studi hanno indagato la relazione tra PWV e PHPT. In tre studi prospettici gli autori hanno riportato un aumento significativo del PWV preoperatorio nei pazienti con PHPT rispetto ai controlli. 6 mesi dopo la paratiroidectomia, due degli studi hanno osservato una diminuzione significativa del PWV, mentre uno studio ha osservato una diminuzione non significativa. Un altro studio di Ring et al ha osservato solo un leggero, ma significativo aumento del PWV nei pazienti con PHPT rispetto ai controlli e nessun cambiamento dopo l'intervento chirurgico al follow-up di 1 anno. Tuttavia, uno studio di Tordjman et al non ha osservato differenze nel PWV tra i pazienti con PHPT rispetto ai controlli. Inoltre, altri studi hanno esplorato le relazioni tra rigidità arteriosa e PHPT utilizzando l'indice di aumento (AIx) o lo spessore intima-media carotideo (IMT) come predittori della rigidità arteriosa. Tre studi incentrati sull'AIx hanno riportato un aumento dell'AIx nei pazienti con PHPT, mentre altri due studi non hanno osservato un aumento dell'AIx nei pazienti con PHPT rispetto ai controlli. Utilizzando i metodi IMT, due studi hanno riportato un aumento significativo dell'IMT nei pazienti con PHPT prima dell'intervento rispetto ai controlli e una diminuzione significativa dopo la paratiroidectomia. Inoltre, uno studio di Walker et al ha osservato un aumento dell'IMT nei pazienti con PHPT rispetto ai controlli, ma in un successivo studio di follow-up non sono stati osservati cambiamenti nell'IMT dopo l'intervento chirurgico. Al contrario, uno studio non ha riportato differenze nell'IMT nei pazienti con PTHP prima e dopo l'intervento chirurgico. La maggior parte delle ricerche finora si è concentrata su diversi metodi per la misurazione della rigidità arteriosa, il che rende difficile il confronto tra gli studi. Sono necessarie ulteriori ricerche incentrate su uno dei metodi.

Un altro aspetto clinico del PHPT è l'aumentata prevalenza di ipertensione rispetto alla popolazione generale. I precedenti risultati della ricerca sull'effetto della paratiroidectomia sull'ipertensione sono stati incoerenti e contraddittori. Quattro studi non hanno riportato alcun effetto della paratiroidectomia sui pazienti ipertesi preoperatori e in due studi hanno osservato un aumento dell'incidenza di ipertensione dopo l'intervento chirurgico. Tuttavia, in altri quattro studi hanno osservato una significativa riduzione postoperatoria della PA sistolica e diastolica tra i pazienti ipertesi noti al follow-up.

Tuttavia, esiste ancora molta incertezza e sono necessarie ulteriori ricerche che indaghino sulla relazione tra pressione arteriosa e rigidità arteriosa pre e postoperatoria. La PWV è considerata il gold standard per le misurazioni non invasive della rigidità arteriosa e un predittore di eventi cardiovascolari e mortalità per tutte le cause. È quindi l'approccio migliore per valutare l'associazione di PHPT e rischio cardiovascolare in combinazione con BP. Inoltre, fino ad ora il disegno dello studio è stato prospettico con popolazioni di piccole dimensioni. Pertanto, è necessario eseguire uno studio controllato randomizzato (RCT) che confronti la rigidità arteriosa e la pressione arteriosa (PA) in pazienti con lieve PHPT pre e post-operatorio. Questo studio sarà il primo studio controllato randomizzato (RCT) eseguito per indagare la rigidità arteriosa e la pressione arteriosa nei pazienti con PHPT. Si spera che questo studio sarà in grado di stabilire il rischio cardiovascolare nei pazienti con PHPT lieve e di influenzare le future linee guida internazionali per la gestione del PHPT.

Scopo:

Lo scopo di questo studio è stabilire se i pazienti con lieve PHPT hanno un aumentato rischio di malattie cardiovascolari. L'esito primario è determinare se la rigidità arteriosa e la pressione arteriosa diminuiranno nei pazienti con PHPT lieve 3 mesi dopo la paratiroidectomia (PTX). La rigidità arteriosa sarà valutata come PWV e BP come BP seduta e 24 ore. Inoltre, lo studio valuterà l'effetto del PTX sul colesterolo sierico e altri marcatori di rischio cardiovascolare.

Ipotesi:

1. I pazienti con PHPT hanno un aumentato rischio cardiovascolare valutato da BP, PP (pressione del polso centrale) e rigidità arteriosa.
2. PWV, PP e BP nei pazienti con PHPT diminuiranno 3 mesi dopo PTX.

Disegno dello studio:

Lo studio sarà condotto come RCT arruolando pazienti con PHPT. I partecipanti saranno valutati al basale e successivamente randomizzati in uno dei due gruppi di studio, ovvero un gruppo in cui PTX viene eseguito il prima possibile ("gruppo PTX iniziale" [gruppo EPTX]) e un gruppo in cui PTX viene eseguito tre mesi dopo l'inclusione nello studio ("gruppo PTX in ritardo" [gruppo LPTX]). Il follow-up verrà eseguito 3 mesi dopo PTX nel gruppo EPTX e dopo 3 mesi di osservazione nel gruppo LPTX. Tutti i partecipanti iscritti saranno sottoposti a PWV, PP, BP e campioni di sangue al basale e al follow-up di 3 mesi. Poiché le donne sono colpite dalla malattia sostanzialmente più spesso degli uomini, la randomizzazione verrà eseguita come randomizzazione a blocchi con 4 partecipanti in ciascun blocco. In ogni blocco due partecipanti saranno randomizzati a EPTX o LPTX. Con un minimo di 80 partecipanti (vedi sezione statistica per il calcolo della potenza) che si iscrivono allo studio verranno creati 20 blocchi. Quattro dei blocchi saranno assegnati agli uomini nello studio. Il primo uomo incluso inizierà con il numero di randomizzazione 64 e poi agli uomini successivi verranno assegnati numeri fino a 80. Se gli uomini inclusi nello studio sono un numero disuguale, verrà costruito un blocco con un mix di donne e uomini. A causa dei criteri di inclusione nell'analisi dell'intenzione di trattare (vedi sotto) più di 80 persone saranno incluse per calcolare gli abbandoni. Lo stesso principio per la randomizzazione a blocchi descritto sopra verrà seguito creando ulteriori blocchi con quattro partecipanti ciascuno. Se vengono inclusi più di 16 uomini, continueranno a ricevere numeri da 81. Per la probabilità di dimostrare un effetto del PTX sul rischio cardiovascolare nei pazienti con PHPT, l'analisi sarà ristretta solo alla popolazione che ottiene un normale p-calcio dopo PTX.

L'ospedale universitario di Aarhus è il centro principale per la diagnosi e il trattamento del PHPT nella regione della Danimarca centrale. Pertanto, tutti i pazienti segnalati con possibile PHPT verranno contattati durante la loro visita in ospedale. Ai partecipanti che soddisfano i criteri diagnostici per PHPT verrà chiesto di partecipare al progetto.

PHPT è definito come p-calcio elevato di minimo 3 misurazioni e ormone paratiroideo nel terzo superiore o superiore all'intervallo di riferimento.

Misure:

Questionari: altezza e peso saranno misurati su tutti i partecipanti. Ulteriori informazioni su ciascun partecipante saranno raccolte attraverso interviste/questionari che riguardano: malattie pregresse e attuali, storia di fratture, abitudine al fumo, consumo di alcol e uso di farmaci. I farmaci coprono tutti i farmaci prescritti, l'integrazione di calcio e vitamina D e la medicina naturale. Per quanto riguarda le donne, raccoglieremo informazioni sull'età al menarca, gravidanza, travaglio, menopausa e uso precedente e attuale di contraccettivi ormonali.

Per la valutazione della qualità della vita, a tutti i partecipanti verrà chiesto di compilare il sondaggio in forma breve di 36 elementi (SF-36) in forma scritta o online al basale e al follow-up di 3 mesi.

Pressione sanguigna: dopo 5 minuti di riposo in posizione seduta, la pressione arteriosa verrà misurata sia nella parte superiore del braccio destro che in quella sinistra. La BP registrata verrà misurata nel braccio con la BP più bassa con tre misurazioni successive eseguite con 2 minuti di riposo in mezzo. Verrà registrata la media delle ultime 2 misurazioni. Inoltre, verrà eseguita una misurazione della PA di 24 ore su ciascun partecipante nel braccio non dominante.

Tonometria: in posizione supina dopo 10 minuti di riposo PP e PWV vengono valutati utilizzando il sistema SphygmoCor (AtCor Medical, sistema basato su cuffia) con tonometria ad applanazione. Il test verrà eseguito su partecipanti a digiuno al mattino sia al basale che al follow-up per evitare variazioni diurne. Un bracciale viene posizionato attorno alla coscia destra mentre le misurazioni verranno eseguite sull'arteria carotide destra. Il PWV carotideo-femorale è stimato come la distanza percorsa divisa per il tempo di transito. Vengono eseguite almeno 2 letture e se c'è una differenza superiore a 0,5 m/s nelle due misurazioni, ne viene eseguita una tripla.

Biochimica: I campioni di sangue saranno raccolti al mattino a digiuno, attraverso un prelievo venoso, al basale e al follow-up di 3 mesi. Verranno successivamente determinate le concentrazioni di albumina, calcio totale e ionizzato, creatinina, hbA1C, colesterolo totale, LDL, HDL, trigliceridi, P-PTH, P-25(OH)D. Il plasma sarà congelato per la successiva analisi di apolipoproteine ​​(Apo-A e Apo-B), CRP ad alta sensibilità, interleuchina-6, TNF-alfa, VCAM-1, fibrinogeno, fattore di von Willebrand e CD40L.

Statistica:

La differenza tra i due gruppi sarà valutata utilizzando un test t accoppiato o un test U di Mann-Whitney a seconda della distribuzione per variabili continue. Il coefficiente di correlazioni di Pearson verrà utilizzato per determinare le relazioni tra le variabili. L'analisi di regressione lineare multipla con PWV, PP e BT come variabili dipendenti verrà eseguita aggiustando per età, pressione arteriosa, altezza, abitudine al fumo, indice di massa corporea, farmaci antipertensivi e iperlipidemia. Con un campione di 40 partecipanti in ciascun gruppo, lo studio ha una potenza dell'84% per rilevare una differenza significativa nel PWV di 1 m/s tra il gruppo di trattamento e quello di controllo. Ciò si basa sul presupposto che una persona sana abbia un PWV medio di 8,4 m/s e una deviazione standard di 1,5 m/s. Supponendo una pressione arteriosa media di 91 (±8) mm Hg, una dimensione del campione di 40 partecipanti in ciascun gruppo consentirà una potenza statistica dell'80% per rilevare una differenza tra i gruppi di 5 mm Hg (p<0,05).

Poiché l'analisi sarà limitata solo ai partecipanti al gruppo EPTX che ottengono normale p-calcio, mireremo a reclutare 80-100 partecipanti.

Aspetti etici:

Lo studio viene eseguito secondo le attuali linee guida sviluppate nella dichiarazione di Helsinki relativa alla ricerca con gli esseri umani. I partecipanti saranno informati oralmente e per iscritto circa lo scopo del progetto, l'esecuzione ei possibili effetti collaterali. Il progetto è interamente volontario e i partecipanti possono revocare il proprio consenso in qualsiasi momento durante lo studio, senza alcuna motivazione. Non influirà sui loro trattamenti in corso e futuri se un partecipante decide di ritirarsi. Solo i partecipanti che hanno ricevuto il pieno consenso per via orale e scritta saranno arruolati nello studio.

Il periodo di attesa per un'operazione PTX presso l'Aarhus University Hospital è normalmente di 2-3 mesi e pertanto i partecipanti iscritti al gruppo di controllo aspetteranno al massimo 2-4 settimane in più. Poiché il PHPT è il più delle volte una malattia che si sviluppa nell'arco di diversi anni, si presume che il rinvio del trattamento chirurgico per alcune settimane nel gruppo LPTX non comporti alcun rischio per i partecipanti.