Vliv paratyreoidektomie na kardiovaskulární zdraví

Pozadí:

O kardiovaskulární manifestaci primární hyperparatyreózy (PHPT) se diskutuje již mnoho let. PHPT bylo kdysi vysoce symptomatické onemocnění s vážnými příznaky. Dnes je klinická prezentace onemocnění často asymptomatická nebo s několika příznaky při diagnóze. To může být důvodem, proč je literatura týkající se této oblasti rozporuplná. Studie pozorovaly zvýšenou úmrtnost způsobenou kardiovaskulárními chorobami (CVD) u středně těžkých až těžkých onemocnění, zatímco jiné studie zaměřené na mírná onemocnění nepozorovaly žádné zvýšené riziko úmrtnosti. Posun v klinické prezentaci poruchy k více asymptomatickému vzhledu činí stěžejní prozkoumat riziko KVO u pacientů s PHPT před a po operaci. Je známo, že tuhost velkých tepen je prediktorem kardiovaskulárních příhod a mortality ze všech příčin. Měření karotické-femorální pulzní vlny (PWV) je považováno za zlatý standard pro neinvazivní měření arteriální tuhosti. Dosud jen několik studií zkoumalo vztah mezi PWV a PHPT. Ve třech prospektivních studiích autoři zaznamenali signifikantní nárůst předoperační PWV u pacientů s PHPT ve srovnání s kontrolami. 6 měsíců po paratyreoidektomii dvě ze studií pozorovaly významný pokles PWV, přičemž jedna studie pozorovala nevýznamný pokles. Jiná studie Ringa et al pozorovala pouze mírně, ale významně zvýšenou PWV u pacientů s PHPT ve srovnání s kontrolami a žádné změny po operaci po 1 roce sledování. Studie Tordjmana et al však nepozorovala žádné rozdíly v PWV mezi pacienty s PHPT ve srovnání s kontrolami. Kromě toho další studie zkoumaly vztahy mezi tuhostí tepen a PHPT pomocí buď augmentačního indexu (AIx) nebo tloušťky karotidové intimy-media (IMT) jako prediktorů tuhosti tepen. Tři studie se zaměřením na AIx uváděly zvýšený AIx u pacientů s PHPT, zatímco dvě další studie nepozorovaly žádné zvýšení AIx u pacientů s PHPT ve srovnání s kontrolami. Při použití metod IMT dvě studie zaznamenaly signifikantní zvýšení IMT u pacientů s PHPT před operací ve srovnání s kontrolami a signifikantní pokles po paratyreoidektomii. Kromě toho studie Walkera et al pozorovala zvýšenou IMT u pacientů s PHPT ve srovnání s kontrolami, ale v následné následné studii nebyly žádné změny IMT po operaci. Naproti tomu jedna studie neuvedla žádné rozdíly v IMT u pacientů s PTHP před a po operaci. Většina dosavadních výzkumů se soustředila na různé metody měření arteriální tuhosti, což ztěžuje srovnání mezi studiemi. Je nutný další výzkum se zaměřením na jednu z metod.

Dalším klinickým aspektem PHPT je zvýšená prevalence hypertenze ve srovnání s běžnou populací. Předchozí výzkumné poznatky o účinku paratyreoidektomie na hypertenzi byly nekonzistentní a protichůdné. Čtyři studie neuváděly žádný účinek paratyreoidektomie na předoperační hypertoniky a ve dvou studiích pozorovali zvýšený výskyt hypertenze po operaci. Ve čtyřech dalších studiích však pozorovali významné pooperační snížení systolického a diastolického TK u známých hypertoniků při sledování.

Přesto stále existuje mnoho nejistot a je zapotřebí více výzkumů zkoumajících vztah mezi TK a arteriální tuhostí před a po operaci. PWV je považován za zlatý standard pro neinvazivní měření arteriální tuhosti a prediktor kardiovaskulárních příhod a mortality ze všech příčin. Je proto nejlepším přístupem k posouzení asociace PHPT a kardiovaskulárního rizika v kombinaci s TK. Kromě toho byl až dosud design studie prospektivní s malou velikostí populace. Proto musíme provést randomizovanou kontrolovanou studii (RCT) porovnávající arteriální tuhost a krevní tlak (BP) u pacientů s mírnou PHPT před a po operaci. Tato studie bude první provedenou randomizovanou kontrolovanou studií (RCT) zkoumající arteriální tuhost a TK u pacientů s PHPT. Doufejme, že tato studie bude schopna stanovit kardiovaskulární riziko u pacientů s mírnou PHPT a mít vliv na budoucí mezinárodní směrnice pro léčbu PHPT.

Cíl:

Cílem této studie je zjistit, zda pacienti s mírnou PHPT mají zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění. Primárním výsledkem je určit, zda se arteriální tuhost a TK sníží u pacientů s mírnou PHPT 3 měsíce po paratyreoidektomii (PTX). Arteriální tuhost bude hodnocena jako PWV a TK jako TK vsedě a 24hodinový TK. Kromě toho bude studie hodnotit účinek PTX na sérový cholesterol a další markery kardiovaskulárního rizika.

Hypotéza:

1. Pacienti s PHPT mají zvýšené kardiovaskulární riziko hodnocené podle BP, PP (centrální pulzní tlak) a arteriální tuhosti.
2. PWV, PP a BP u pacientů s PHPT se sníží 3 měsíce po PTX.

Studovat design:

Studie bude provedena jako RCT zařazující pacienty s PHPT. Účastníci budou na začátku hodnoceni a následně randomizováni do jedné ze dvou studijních skupin, tj. do skupiny, ve které se provádí PTX co nejdříve ("časná skupina PTX" [EPTX-skupina]) a do skupiny, ve které se provádí PTX tři. měsíců po zařazení do studie („skupina pozdního PTX“ [skupina LPTX]). Sledování bude provedeno 3 měsíce po PTX ve skupině EPTX a po 3 měsících pozorování ve skupině LPTX. Všichni zapsaní účastníci podstoupí vzorky PWV, PP, BP a krve na začátku a po 3měsíčním sledování. Protože ženy jsou touto chorobou postiženy podstatně častěji než muži, bude randomizace provedena jako bloková randomizace se 4 účastníky v každém bloku. V každém bloku budou dva účastníci náhodně rozděleni do EPTX nebo LPTX. Při minimálním počtu 80 účastníků (viz statistická část pro výpočet výkonu) zapsaných do studie bude vytvořeno 20 bloků. Čtyři z bloků budou přiděleny mužům ve studii. První zařazený muž začne s náhodným číslem 64 a poté dostanou následující muži čísla do 80. Pokud je mužů zahrnutých do studie nerovný počet, bude sestaven blok se směsí žen a mužů. Kvůli zařazovacím kritériím v záměru léčit analýzu (viz níže) bude zahrnuto více než 80 lidí do výpočtu pro předčasné ukončení studia. Bude se postupovat podle stejného principu pro randomizaci bloků, jak je popsáno výše, vytvořením dalších bloků se čtyřmi účastníky v každém. Pokud bude zahrnuto více než 16 mužů, budou nadále dostávat čísla od 81. Aby bylo možné prokázat účinek PTX na kardiovaskulární riziko u pacientů s PHPT, bude analýza omezena pouze na populaci, která po PTX získá normální p-kalcium.

Fakultní nemocnice Aarhus je primárním centrem pro diagnostiku a léčbu PHPT v regionu středního Dánska. Proto budou všichni doporučení pacienti s možnou PHPT kontaktováni během návštěvy nemocnice. Účastníci splňující diagnostická kritéria pro PHPT budou požádáni o účast v projektu.

PHPT je definováno jako zvýšený p-kalcium o minimálně 3 měření a parathormon v horní třetině referenčního rozmezí nebo nad ním.

Měření:

Dotazníky: U všech účastníků bude změřena výška a váha. Další informace o každém účastníkovi budou shromážděny prostřednictvím rozhovoru/dotazníků, které se týkají: předchozích a současných onemocnění, historie zlomenin, kouření, konzumace alkoholu a užívání léků. Medikace zahrnuje všechny předepsané léky, suplementaci vápníku a vitaminu D a přírodní medicínu. U žen budeme shromažďovat informace o věku při menarché, těhotenství, porodu, menopauze a předchozím a současném užívání hormonální antikoncepce.

Pro hodnocení kvality života budou všichni účastníci požádáni, aby vyplnili 36-položkový krátký formulářový průzkum (SF-36) buď písemně, nebo online na začátku a po 3měsíčním sledování.

Krevní tlak: Po 5 minutách klidu v sedě bude změřen TK v pravé i levé horní části paže. Zaznamenaný TK bude měřen v paži s nejnižším TK se třemi následujícími měřeními s 2 minutami odpočinku mezi nimi. Bude zaznamenán průměr posledních 2 měření. Dále bude u každého účastníka v nedominantní paži provedeno 24hodinové měření TK.

Tonometrie: V poloze na zádech po 10 minutách klidu se PP a PWV hodnotí pomocí systému SphygmoCor (AtCor Medical, systém založený na manžetě) s aplanační tonometrií. Test bude proveden u účastníků nalačno ráno jak na začátku, tak na konci, aby se zabránilo denním změnám. Manžeta se umístí kolem pravého stehna, zatímco měření budou prováděna na pravé krční tepně. Karotid-femorální PWV se odhaduje jako ujetá vzdálenost dělená dobou průchodu. Provedou se minimálně 2 odečty a tam, kde je rozdíl mezi dvěma měřeními větší než 0,5 m/s, se provedou tři.

Biochemie: Vzorky krve budou odebírány ráno nalačno, venepunkcí, na začátku a po 3měsíčním sledování. Následně budou stanoveny koncentrace albuminu, celkového a ionizovaného vápníku, kreatininu, hbA1C, celkového cholesterolu, LDL, HDL, triglyceridů, P-PTH, P-25(OH)D. Plazma bude zmražena pro pozdější analýzu apolipoproteinu (Apo-A a Apo-B), vysoce citlivého CRP, interleukinu-6, TNF-alfa, VCAM-1, fibrinogenu, von Willebrandova faktoru a CD40L.

Statistický:

Rozdíl mezi těmito dvěma skupinami bude posouzen buď pomocí párového t-testu nebo Mann-Whitneyho U-testu v závislosti na distribuci pro spojité proměnné. Ke stanovení vztahů mezi proměnnými bude použit Pearsonův korelační koeficient. Bude provedena vícelineární regresní analýza s PWV, PP a BT jako závislými proměnnými s přizpůsobením věku, TK, výšce, kouření, BMI, antihypertenzní medikaci a hyperlipidémii. Při velikosti vzorku 40 účastníků v každé skupině má studie 84% sílu detekovat významný rozdíl v PWV 1 m/s mezi léčenou a kontrolní skupinou. To je za předpokladu, že zdravý člověk má střední PWV 8,4 m/sa směrodatnou odchylku 1,5 m/s. Za předpokladu průměrného arteriálního krevního tlaku 91 (±8) mm Hg, velikost vzorku 40 účastníků v každé skupině umožní 80% statistickou sílu detekovat mezi skupinami rozdíl 5 mm Hg (p<0,05).

Vzhledem k tomu, že analýza bude omezena pouze na účastníky ve skupině EPTX, kteří získávají normální p-vápník, budeme se snažit získat 80-100 účastníků.

Etické aspekty:

Studie se provádí podle aktuálních pokynů vypracovaných v Helsinské deklaraci týkající se výzkumu na lidech. Účastníci budou ústně i písemně informováni o cíli projektu, realizaci a možných vedlejších účincích. Projekt je zcela dobrovolný a účastníci mohou svůj souhlas kdykoli v průběhu studie bez udání důvodu odvolat. Pokud se účastníci rozhodnou odstoupit, nebude to mít vliv na jejich probíhající ani budoucí léčbu. Do studie budou zařazeni pouze účastníci s plným souhlasem ústně a písemně.

Čekací doba na operaci PTX ve Fakultní nemocnici Aarhus je běžně 2-3 měsíce, a proto zařazení účastníci v kontrolní skupině počkají maximálně 2-4 týdny navíc. Vzhledem k tomu, že PHPT je nejčastěji onemocnění, které se vyvíjí v průběhu několika let, nepředpokládá se, že by odložení chirurgické léčby o několik týdnů ve skupině s LPTX představovalo pro účastníky žádné riziko.