Auswirkung der Parathyreoidektomie auf die kardiovaskuläre Gesundheit

Hintergrund:

Die kardiovaskuläre Manifestation des primären Hyperparathyreoidismus (PHPT) wird seit vielen Jahren diskutiert. PHPT war einst eine hochsymptomatische Erkrankung mit schweren Symptomen. Heutzutage ist die klinische Präsentation der Krankheit oft asymptomatisch oder mit wenigen Symptomen bei der Diagnose. Dies mag der Grund dafür sein, dass die Literatur zu diesem Bereich widersprüchlich ist. Studien haben eine erhöhte Sterblichkeitsursache durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) bei mittelschweren bis schweren Erkrankungen beobachtet, während andere Studien mit Schwerpunkt auf leichten Erkrankungen kein erhöhtes Sterblichkeitsrisiko beobachteten. Eine Verschiebung der klinischen Präsentation der Erkrankung hin zu einem asymptomatischeren Erscheinungsbild macht es entscheidend, das kardiovaskuläre Risiko bei Patienten mit PHPT vor und nach der Operation zu untersuchen. Es ist bekannt, dass die Steifigkeit großer Arterien ein Prädiktor für kardiovaskuläre Ereignisse und die Gesamtmortalität ist. Die Messung der Karotis-femoralen Pulswellengeschwindigkeit (PWV) gilt als Goldstandard für die nicht-invasive Messung der arteriellen Steifigkeit. Bisher haben nur wenige Studien den Zusammenhang zwischen PWV und PHPT untersucht. In drei prospektiven Studien berichteten die Autoren über einen signifikanten Anstieg von PWV präoperativ bei PHPT-Patienten im Vergleich zu Kontrollen. 6 Monate nach der Parathyreoidektomie beobachteten zwei der Studien eine signifikante Abnahme des PWV, während in einer Studie eine nicht signifikante Abnahme beobachtet wurde. Eine andere Studie von Ring et al. beobachtete bei PHPT-Patienten im Vergleich zu den Kontrollen nur eine leicht, aber signifikant erhöhte PWV und keine Veränderungen nach der Operation bei der Nachbeobachtung nach 1 Jahr. Eine Studie von Tordjman et al. beobachtete jedoch keine Unterschiede in der PWV bei PHPT-Patienten im Vergleich zu Kontrollen. Darüber hinaus haben andere Studien die Beziehungen zwischen arterieller Steifigkeit und PHPT untersucht, wobei entweder der Augmentationsindex (AIx) oder die Intima-Media-Dicke der Halsschlagader (IMT) als Prädiktoren für die arterielle Steifigkeit verwendet wurden. Drei Studien mit Fokus auf AIx berichteten über einen erhöhten AIx bei PHPT-Patienten, während zwei andere Studien keinen erhöhten AIx bei PHPT-Patienten im Vergleich zu Kontrollen beobachteten. Unter Verwendung der IMT-Methoden berichteten zwei Studien über eine signifikant erhöhte IMT bei PHPT-Patienten vor der Operation im Vergleich zu Kontrollen und eine signifikante Abnahme nach Parathyreoidektomie. Darüber hinaus beobachtete eine Studie von Walker et al. eine erhöhte IMT bei PHPT-Patienten im Vergleich zu Kontrollen, aber in einer nachfolgenden Folgestudie gab es keine Veränderungen der IMT nach der Operation. Im Gegensatz dazu berichtete eine Studie keine Unterschiede in der IMT bei PTHP-Patienten vor und nach der Operation. Die meisten Forschungsarbeiten konzentrierten sich bisher auf verschiedene Methoden zur Messung der arteriellen Steifigkeit, was einen Vergleich zwischen Studien schwierig macht. Weitere Forschung mit Fokus auf eine der Methoden ist notwendig.

Ein weiterer klinischer Aspekt des PHPT ist die erhöhte Prävalenz von Bluthochdruck im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Frühere Forschungsergebnisse zur Wirkung der Parathyreoidektomie auf Bluthochdruck waren uneinheitlich und widersprüchlich. Vier Studien berichteten über keine Wirkung der Parathyreoidektomie bei präoperativen Patienten mit Bluthochdruck und in zwei Studien beobachteten sie eine erhöhte Inzidenz von Bluthochdruck nach der Operation. In vier anderen Studien beobachteten sie jedoch eine signifikante postoperative Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks bei Patienten mit bekannter Hypertonie bei der Nachsorge.

Nichtsdestotrotz besteht noch viel Ungewissheit und weitere Forschungen zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Blutdruck und arterieller Steifheit vor und nach der Operation sind erforderlich. PWV gilt als Goldstandard für nicht-invasive Messungen der arteriellen Steifigkeit und als Prädiktor für kardiovaskuläre Ereignisse und Gesamtmortalität. Es ist daher der beste Ansatz, um die Assoziation von PHPT und kardiovaskulärem Risiko in Kombination mit BP zu bewerten. Darüber hinaus war das Studiendesign bisher prospektiv mit kleinen Populationsgrößen. Daher müssen wir eine randomisierte kontrollierte Studie (RCT) durchführen, in der arterielle Steifheit und Blutdruck (BP) bei Patienten mit mildem PHPT prä- und postoperativ verglichen werden. Diese Studie wird die erste durchgeführte randomisierte kontrollierte Studie (RCT) sein, die arterielle Steifigkeit und Blutdruck bei Patienten mit PHPT untersucht. Hoffentlich wird diese Studie in der Lage sein, das kardiovaskuläre Risiko bei Patienten mit mildem PHPT zu ermitteln und Einfluss auf zukünftige internationale Leitlinien für das Management von PHPT zu nehmen.

Ziel:

Ziel dieser Studie ist es festzustellen, ob Patienten mit mildem PHPT ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben. Das primäre Ergebnis ist die Bestimmung, ob die arterielle Steifigkeit und der Blutdruck bei Patienten mit leichter PHPT 3 Monate nach Parathyreoidektomie (PTX) abnehmen. Die Arteriensteifigkeit wird als PWV und der Blutdruck als Sitz- und 24-Stunden-Blutdruck bewertet. Darüber hinaus wird die Studie die Wirkung von PTX auf das Serumcholesterin und andere Marker des kardiovaskulären Risikos bewerten.

Hypothese:

1. Patienten mit PHPT haben ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, das anhand von BP, PP (zentraler Pulsdruck) und arterieller Steifigkeit beurteilt wird.
2. PWV, PP und BP bei Patienten mit PHPT nehmen 3 Monate nach PTX ab.

Studiendesign:

Die Studie wird als RCT durchgeführt, in die Patienten mit PHPT aufgenommen werden. Die Teilnehmer werden zu Studienbeginn bewertet und anschließend randomisiert einer von zwei Studiengruppen zugeteilt, d. h. einer Gruppe, in der PTX so schnell wie möglich durchgeführt wird („frühe PTX-Gruppe“ [EPTX-Gruppe]) und einer Gruppe, in der PTX drei durchgeführt wird Monate nach Studieneinschluss („späte PTX-Gruppe“ [LPTX-Gruppe]). Follow-up wird 3 Monate nach PTX in der EPTX-Gruppe und nach 3 Monaten Beobachtung in der LPTX-Gruppe durchgeführt. Alle eingeschriebenen Teilnehmer werden PWV-, PP-, BP- und Blutproben zu Beginn und bei der 3-Monats-Follow-up unterzogen. Da Frauen wesentlich häufiger von der Erkrankung betroffen sind als Männer, wird die Randomisierung als Blockrandomisierung mit jeweils 4 Teilnehmern durchgeführt. In jedem Block werden zwei Teilnehmer randomisiert entweder EPTX oder LPTX zugeteilt. Bei einer Mindestteilnehmerzahl von 80 (Leistungsberechnung siehe Statistikteil) werden 20 Studienblöcke gebildet. Vier der Blöcke werden den Männern in der Studie zugeteilt. Der erste aufgenommene Mann beginnt mit der Randomisierungsnummer 64 und dann erhalten die folgenden Männer Nummern bis 80. Bei einer ungleichen Anzahl von Männern in der Studie wird ein Block mit einer Mischung aus Frauen und Männern gebildet. Aufgrund der Einschlusskriterien in der Intention-to-treat-Analyse (siehe unten) werden mehr als 80 Personen eingeschlossen, um für Drop-Outs zu rechnen. Dasselbe Prinzip für die Block-Randomisierung wie oben beschrieben wird befolgt, indem zusätzliche Blöcke mit jeweils vier Teilnehmern erstellt werden. Wenn mehr als 16 Männer aufgenommen werden, erhalten sie weiterhin Nummern von 81. Für die Wahrscheinlichkeit, eine Wirkung von PTX auf das kardiovaskuläre Risiko bei PHPT-Patienten nachzuweisen, wird die Analyse nur auf die Population beschränkt, die nach PTX ein normales p-Calcium erhält.

Das Universitätskrankenhaus Aarhus ist das primäre Zentrum für die Diagnose und Behandlung von PHPT in der Region Mitteldänemark. Daher werden alle überwiesenen Patienten mit möglichem PHPT während ihres Krankenhausbesuchs kontaktiert. Teilnehmer, die die diagnostischen Kriterien für PHPT erfüllen, werden um Teilnahme am Projekt gebeten.

PHPT ist definiert als erhöhtes p-Calcium von mindestens 3 Messungen und Parathormon im oberen Drittel oder über dem Referenzbereich.

Messungen:

Fragebögen: Größe und Gewicht werden bei allen Teilnehmern gemessen. Zusätzliche Informationen über jeden Teilnehmer werden durch Interviews/Fragebögen gesammelt, die Folgendes betreffen: frühere und aktuelle Krankheiten, Vorgeschichte von Frakturen, Raucherstatus, Alkoholkonsum und Einnahme von Medikamenten. Medikamente umfasst alle verschriebenen Medikamente, Kalzium- und Vitamin-D-Ergänzungen und Naturheilmittel. In Bezug auf Frauen werden wir Informationen über das Alter bei der Menarche, Schwangerschaft, Wehen, Menopause und frühere und aktuelle Verwendung von hormonellen Verhütungsmitteln sammeln.

Zur Bewertung der Lebensqualität werden alle Teilnehmer gebeten, eine 36-Punkte-Kurzumfrage (SF-36) entweder in schriftlicher Form oder online zu Studienbeginn und bei der Nachuntersuchung nach 3 Monaten auszufüllen.

Blutdruck: Nach 5 Minuten Ruhe im Sitzen wird der Blutdruck sowohl am rechten als auch am linken Oberarm gemessen. Der aufgezeichnete Blutdruck wird am Arm mit dem niedrigsten Blutdruck gemessen, wobei drei aufeinanderfolgende Messungen mit 2 Minuten Pause dazwischen durchgeführt werden. Der Durchschnitt der letzten 2 Messungen wird aufgezeichnet. Darüber hinaus wird bei jedem Teilnehmer im nicht dominanten Arm eine 24-Stunden-Blutdruckmessung durchgeführt.

Tonometrie: In Rückenlage nach 10 Minuten Ruhe werden PP und PWV mit dem SphygmoCor-System (AtCor Medical, manschettenbasiertes System) mit Applanationstonometrie beurteilt. Der Test wird an nüchternen Teilnehmern morgens sowohl zu Studienbeginn als auch bei der Nachuntersuchung durchgeführt, um tageszeitliche Schwankungen zu vermeiden. Eine Manschette wird um den rechten Oberschenkel gelegt, während Messungen an der rechten Halsschlagader durchgeführt werden. Das Karotis-Femur-PWV wird als die zurückgelegte Distanz geteilt durch die Laufzeit geschätzt. Es werden mindestens 2 Messungen durchgeführt und bei einer Differenz von mehr als 0,5 m/s zwischen den beiden Messungen werden drei durchgeführt.

Biochemie: Blutproben werden morgens nüchtern, durch eine Venenpunktion, zu Studienbeginn und bei der Nachuntersuchung nach 3 Monaten entnommen. Anschließend werden die Konzentrationen von Albumin, Gesamt- und ionisiertem Calcium, Kreatinin, hbA1C, Gesamtcholesterin, LDL, HDL, Triglyceride, P-PTH, P-25(OH)D bestimmt. Das Plasma wird für die spätere Analyse von Apolipoprotein (Apo-A und Apo-B), hochempfindlichem CRP, Interleukin-6, TNF-alfa, VCAM-1, Fibrinogen, von-Willebrand-Faktor und CD40L eingefroren.

Statistik:

Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen wird je nach Verteilung für kontinuierliche Variablen entweder mit einem gepaarten t-Test oder einem Mann-Whitney-U-Test bewertet. Der Korrelationskoeffizient von Pearson wird verwendet, um Beziehungen zwischen Variablen zu bestimmen. Es wird eine multiple lineare Regressionsanalyse mit PWV, PP und BT als abhängigen Variablen durchgeführt, wobei Alter, Blutdruck, Größe, Raucherstatus, BMI, blutdrucksenkende Medikamente und Hyperlipidämie angepasst werden. Bei einer Stichprobengröße von 40 Teilnehmern in jeder Gruppe hat die Studie eine Aussagekraft von 84 %, um einen signifikanten Unterschied in der PWV von 1 m/s zwischen Behandlungs- und Kontrollgruppe zu erkennen. Dies gilt unter der Annahme, dass eine gesunde Person eine mittlere PWV von 8,4 m/s und eine Standardabweichung von 1,5 m/s hat. Unter der Annahme eines durchschnittlichen arteriellen Blutdrucks von 91 (±8) mmHg ermöglicht eine Stichprobengröße von 40 Teilnehmern in jeder Gruppe eine statistische Aussagekraft von 80 %, um einen Unterschied zwischen den Gruppen von 5 mmHg (p < 0,05) zu erkennen.

Da die Analyse nur auf die Teilnehmer in der EPTX-Gruppe beschränkt sein wird, die normales p-Calcium erhalten, streben wir an, 80-100 Teilnehmer zu rekrutieren.

Ethische Aspekte:

Die Studie wird nach den aktuellen Richtlinien durchgeführt, die in der Helsinki-Erklärung zur Forschung am Menschen entwickelt wurden. Die Teilnehmer werden mündlich und schriftlich über das Ziel, die Durchführung und mögliche Nebenwirkungen des Projekts informiert. Das Projekt ist völlig freiwillig und die Teilnehmer können ihre Einwilligung jederzeit während der Studie ohne Angabe von Gründen widerrufen. Es hat keine Auswirkungen auf ihre laufenden und zukünftigen Behandlungen, wenn sich ein Teilnehmer entscheidet, sich zurückzuziehen. Nur Teilnehmer, die ihre vollständige mündliche und schriftliche Einwilligung erteilt haben, werden in die Studie aufgenommen.

Die Wartezeit für eine PTX-Operation am Universitätskrankenhaus Aarhus beträgt normalerweise 2-3 Monate und daher werden die eingeschriebenen Teilnehmer in der Kontrollgruppe maximal 2-4 Wochen länger warten. Da es sich beim PHPT meist um eine Krankheit handelt, die sich über mehrere Jahre entwickelt, ist ein Aufschieben der chirurgischen Behandlung um einige Wochen in der LPTX-Gruppe vermutlich nicht mit Risiken für die Teilnehmer verbunden.