Efecto de la paratiroidectomía en la salud cardiovascular

Fondo:

La manifestación cardiovascular del hiperparatiroidismo primario (HPPT) se ha debatido durante muchos años. PHPT fue una vez una enfermedad altamente sintomática con síntomas severos. Hoy en día, la presentación clínica de la enfermedad suele ser asintomática o con pocos síntomas al momento del diagnóstico. Esta puede ser la razón por la cual la literatura sobre esta área es contradictoria. Los estudios han observado un aumento de la mortalidad por enfermedades cardiovasculares (ECV) en la enfermedad de moderada a grave, mientras que otros estudios centrados en la enfermedad leve no observaron un aumento del riesgo de mortalidad. Un cambio en la presentación clínica del trastorno hacia una apariencia más asintomática hace que sea fundamental investigar el riesgo de ECV en pacientes con HPTP antes y después de la cirugía. Se sabe que la rigidez de las arterias grandes es un predictor de eventos cardiovasculares y mortalidad por todas las causas. La medición de la velocidad de la onda del pulso carotídeo-femoral (PWV) se considera el estándar de oro para la medición no invasiva de la rigidez arterial. Hasta la fecha, solo unos pocos estudios han investigado la relación entre PWV y PHPT. En tres estudios prospectivos, los autores informaron un aumento significativo en la VOP preoperatoria en pacientes con PHPT en comparación con los controles. Seis meses después de la paratiroidectomía, dos de los estudios observaron una disminución significativa de la VOP, mientras que un estudio observó una disminución no significativa. Otro estudio realizado por Ring et al observó solo un aumento leve, pero significativo, de la VOP en pacientes con PHPT en comparación con los controles y ningún cambio después de la cirugía al año de seguimiento. Sin embargo, un estudio realizado por Tordjman et al no observó diferencias en la VOP entre los pacientes con PHPT en comparación con los controles. Además, otros estudios han explorado las relaciones entre la rigidez arterial y el HPTP utilizando el índice de aumento (AIx) o el grosor de la íntima-media carotídea (IMT) como predictores de la rigidez arterial. Tres estudios centrados en AIx informaron un aumento de AIx en pacientes con PHPT, mientras que otros dos estudios no observaron un aumento de AIx en pacientes con PHPT en comparación con los controles. Usando los métodos de IMT, dos estudios informaron un aumento significativo de IMT en el preoperatorio de pacientes con PHPT en comparación con los controles y una disminución significativa después de la paratiroidectomía. Además, un estudio de Walker et al observó un aumento del GIM en pacientes con HPTP en comparación con los controles, pero en un estudio de seguimiento posterior no hubo cambios en el GIM después de la cirugía. Por el contrario, un estudio no informó diferencias en el IMT en pacientes con PTHP antes y después de la cirugía. La mayor parte de la investigación hasta el momento se ha centrado en diferentes métodos para medir la rigidez arterial, lo que dificulta la comparación entre estudios. Se necesita más investigación centrada en uno de los métodos.

Otro aspecto clínico del HPTP es la mayor prevalencia de hipertensión en comparación con la población general. Los hallazgos de investigaciones anteriores sobre el efecto de la paratiroidectomía sobre la hipertensión han sido inconsistentes y contradictorios. Cuatro estudios no informaron ningún efecto de la paratiroidectomía en pacientes hipertensos preoperatorios y en dos estudios observaron una mayor incidencia de hipertensión después de la cirugía. Sin embargo, en otros cuatro estudios observaron una reducción posoperatoria significativa de la PA sistólica y diastólica entre pacientes hipertensos conocidos durante el seguimiento.

Sin embargo, todavía existe mucha incertidumbre y se requiere más investigación que investigue la relación entre la PA y la rigidez arterial antes y después de la operación. PWV se considera el estándar de oro para las mediciones no invasivas de la rigidez arterial y un predictor de eventos cardiovasculares y mortalidad por todas las causas. Por lo tanto, es el mejor enfoque para evaluar la asociación de HPTP y riesgo cardiovascular en combinación con BP. Además, hasta ahora el diseño del estudio ha sido prospectivo con tamaños de población pequeños. Por lo tanto, necesitamos realizar un ensayo controlado aleatorizado (ECA) que compare la rigidez arterial y la presión arterial (PA) en pacientes con HPTP leve antes y después de la operación. Este estudio será el primer ensayo controlado aleatorizado (RCT, por sus siglas en inglés) que investiga la rigidez arterial y la PA en pacientes con PHPT. Con suerte, este estudio podrá establecer el riesgo cardiovascular en pacientes con HPTP leve y tendrá influencia en las futuras guías internacionales para el manejo del HPTP.

Apuntar:

El objetivo de este estudio es establecer si los pacientes con HPTP leve tienen un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares. El resultado primario es determinar si la rigidez arterial y la PA disminuirán en pacientes con HPTP leve 3 meses después de la paratiroidectomía (PTX). La rigidez arterial se evaluará como VOP y la PA como PA sentado y PA de 24 horas. Además, el estudio evaluará el efecto de la PTX sobre el colesterol sérico y otros marcadores de riesgo cardiovascular.

Hipótesis:

1. Los pacientes con PHPT tienen un mayor riesgo cardiovascular evaluado por BP, PP (presión de pulso central) y rigidez arterial.
2. PWV, PP y BP en pacientes con PHPT disminuirán 3 meses después de PTX.

Diseño del estudio:

El estudio se realizará como un ECA que inscriba a pacientes con PHPT. Los participantes serán evaluados al inicio del estudio y posteriormente asignados al azar a uno de los dos grupos de estudio, es decir, un grupo en el que la PTX se realiza lo antes posible ("grupo de PTX temprana" [grupo EPTX]) y un grupo en el que la PTX se realiza tres meses después de la inclusión en el estudio ("grupo PTX tardío" [grupo LPTX]). El seguimiento se realizará 3 meses después de PTX en el grupo EPTX y después de 3 meses de observación en el grupo LPTX. Todos los participantes inscritos se someterán a PWV, PP, BP y muestras de sangre al inicio y a los 3 meses de seguimiento. Dado que las mujeres se ven afectadas por la enfermedad con mucha más frecuencia que los hombres, la aleatorización se realizará como una aleatorización en bloque con 4 participantes en cada bloque. En cada bloque, dos participantes serán asignados aleatoriamente a EPTX o LPTX. Con un mínimo de 80 participantes (consulte la sección de estadísticas para el cálculo de la potencia) que se inscriban en el estudio, se crearán 20 bloques. Cuatro de los bloques se asignarán a los hombres del estudio. El primer hombre incluido comenzará con el número de aleatorización 64 y luego los siguientes hombres recibirán números hasta el 80. Si los hombres incluidos en el estudio son un número desigual, se construirá un bloque con una mezcla de mujeres y hombres. Debido a los criterios de inclusión en el análisis por intención de tratar (ver a continuación), se incluirán más de 80 personas para calcular los abandonos. Se seguirá el mismo principio para la aleatorización de bloques descrito anteriormente creando bloques adicionales con cuatro participantes en cada uno. Si se incluyen más de 16 hombres seguirán recibiendo números a partir del 81. Por la probabilidad de demostrar un efecto de la PTX sobre el riesgo cardiovascular en pacientes con HPTP, el análisis se restringirá solo a la población que obtiene un p-calcio normal después de la PTX.

El Hospital Universitario de Aarhus es el principal centro de diagnóstico y tratamiento del PHPT en la Región de Dinamarca Central. Por lo tanto, todos los pacientes derivados con posible HPTP serán contactados durante su visita al hospital. Se solicitará la participación en el proyecto a los participantes que cumplan los criterios de diagnóstico de PHPT.

PHPT se define como p-calcio elevado de un mínimo de 3 mediciones y hormona paratiroidea en el tercio superior o por encima del rango de referencia.

Mediciones:

Cuestionarios: Se medirá la altura y el peso de todos los participantes. Se recopilará información adicional sobre cada participante a través de entrevistas/cuestionarios sobre: ​​enfermedades anteriores y actuales, antecedentes de fracturas, tabaquismo, consumo de alcohol y uso de medicamentos. Medicamentos cubre todos los medicamentos recetados, suplementos de calcio y vitamina D y medicina natural. Con respecto a las mujeres, recopilaremos información sobre la edad de la menarquia, el embarazo, el trabajo de parto, la menopausia y el uso anterior y actual de anticonceptivos hormonales.

Para la evaluación de la calidad de vida, se pedirá a todos los participantes que completen una Encuesta breve de 36 ítems (SF-36) ya sea por escrito o en línea al inicio y a los 3 meses de seguimiento.

Presión arterial: Después de 5 minutos de descanso en posición sentada, se medirá la PA en la parte superior del brazo derecho e izquierdo. La PA registrada se medirá en el brazo con la PA más baja con tres mediciones siguientes realizadas con 2 minutos de descanso entre ellas. Se registrará el promedio de las últimas 2 mediciones. Además, se realizará una medición de PA de 24 horas en cada participante en el brazo no dominante.

Tonometría: en decúbito supino, después de 10 minutos de reposo, se evalúan la PP y la VOP mediante el sistema SphygmoCor (AtCor Medical, sistema basado en manguito) con tonometría de aplanación. La prueba se realizará en participantes en ayunas por la mañana tanto al inicio como en el seguimiento para evitar variaciones diurnas. Se coloca un manguito alrededor del muslo derecho mientras que las mediciones se realizarán en la arteria carótida derecha. La VOP carótido-femoral se estima como la distancia recorrida dividida por el tiempo de tránsito. Se realizan un mínimo de 2 lecturas y cuando hay más de 0,5 m/s de diferencia en las dos mediciones se realiza una de tres.

Bioquímica: Se tomarán muestras de sangre por la mañana en ayunas, a través de una venopunción, al inicio del estudio ya los 3 meses de seguimiento. Posteriormente se determinarán las concentraciones de albúmina, calcio total e ionizado, creatinina, hbA1C, colesterol total, LDL, HDL, triglicéridos, P-PTH, P-25(OH)D. El plasma se congelará para su posterior análisis de apolipoproteína (Apo-A y Apo-B), CRP de alta sensibilidad, interleucina-6, TNF-alfa, VCAM-1, fibrinógeno, factor de von Willebrand y CD40L.

Estadística:

La diferencia entre los dos grupos se evaluará utilizando una prueba t pareada o una prueba U de Mann-Whitney según la distribución de las variables continuas. El coeficiente de correlaciones de Pearson se utilizará para determinar las relaciones entre las variables. Se realizará un análisis de regresión lineal múltiple con PWV, PP y BT como variables dependientes ajustando por edad, PA, altura, tabaquismo, IMC, medicamentos antihipertensivos e hiperlipidemia. Con un tamaño de muestra de 40 participantes en cada grupo, el estudio tiene un poder del 84 % para detectar una diferencia significativa en PWV de 1 m/s entre los grupos de tratamiento y control. Esto es bajo el supuesto de que una persona sana tiene una PWV media de 8,4 m/s y una desviación estándar de 1,5 m/s. Suponiendo una presión arterial media de 91 (±8) mm Hg, un tamaño de muestra de 40 participantes en cada grupo permitirá una potencia estadística del 80 % para detectar una diferencia entre grupos de 5 mm Hg (p<0,05).

Dado que el análisis solo se limitará a los participantes del grupo EPTX que obtengan p-calcio normal, intentaremos reclutar entre 80 y 100 participantes.

Aspectos éticos:

El estudio se realiza bajo las directrices actuales desarrolladas en la declaración de Helsinki sobre la investigación con seres humanos. Los participantes serán informados oralmente y por escrito sobre el objetivo del proyecto, la ejecución y los posibles efectos secundarios. El proyecto es totalmente voluntario y los participantes pueden retirar su consentimiento en cualquier momento durante el estudio, sin ningún motivo. No afectará sus tratamientos en curso y futuros si un participante decide retirarse. Solo los participantes que hayan dado su pleno consentimiento oralmente y por escrito se inscribirán en el estudio.

El período de espera para una operación de PTX en el Hospital Universitario de Aarhus es normalmente de 2 a 3 meses y, por lo tanto, los participantes inscritos en el grupo de control esperarán un máximo de 2 a 4 semanas adicionales. Dado que el PHPT suele ser una enfermedad que se desarrolla a lo largo de varios años, no se supone que el aplazamiento del tratamiento mediante cirugía durante unas semanas en el grupo LPTX conlleve ningún riesgo para los participantes.