Влияние паратиреоидэктомии на сердечно-сосудистое здоровье

Задний план:

Сердечно-сосудистые проявления первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ) обсуждаются в течение многих лет. Когда-то PHPT был высокосимптомным заболеванием с тяжелыми симптомами. В настоящее время клиническая картина заболевания часто бывает бессимптомной или с незначительными симптомами при постановке диагноза. Это может быть причиной того, что литература по этой области противоречива. Исследования выявили повышенную смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) при заболеваниях средней и тяжелой степени, в то время как другие исследования, посвященные легким заболеваниям, не выявили повышенного риска смертности. Сдвиг клинической картины заболевания в сторону более бессимптомной формы делает актуальным изучение риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ПГПТ до и после хирургического вмешательства. Известно, что жесткость крупных артерий является предиктором сердечно-сосудистых событий и смертности от всех причин. Измерение скорости каротидно-бедренной пульсовой волны (СРПВ) считается золотым стандартом неинвазивного измерения жесткости артерий. На сегодняшний день только несколько исследований изучали взаимосвязь между PWV и PHPT. В трех проспективных исследованиях авторы сообщили о значительном увеличении PWV до операции у пациентов с PHPT по сравнению с контрольной группой. Через 6 месяцев после паратиреоидэктомии в двух исследованиях наблюдалось значительное снижение СРПВ, а в одном исследовании наблюдалось незначительное снижение. В другом исследовании, проведенном Ring и соавт., наблюдалось лишь незначительное, но значительное увеличение PWV у пациентов с ПГПТ по сравнению с контрольной группой и отсутствие изменений после операции в течение 1 года наблюдения. Однако исследование Tordjman et al не выявило различий в PWV среди пациентов с PHPT по сравнению с контрольной группой. Кроме того, в других исследованиях изучалась взаимосвязь между артериальной жесткостью и PHPT с использованием либо индекса аугментации (AIx), либо толщины комплекса интима-медиа сонных артерий (IMT) в качестве предикторов артериальной жесткости. В трех исследованиях, посвященных AIx, сообщалось об увеличении AIx у пациентов с PHPT, тогда как в двух других исследованиях не наблюдалось повышения AIx у пациентов с PHPT по сравнению с контрольной группой. Используя методы IMT, в двух исследованиях сообщалось о значительном увеличении IMT у пациентов с PHPT перед операцией по сравнению с контрольной группой и значительном снижении после паратиреоидэктомии. Кроме того, в исследовании Walker et al. наблюдалось увеличение ТИМ у пациентов с ПГТ по сравнению с контрольной группой, но в последующем последующем исследовании изменений ТИМ после операции не наблюдалось. Напротив, в одном исследовании не сообщалось об отсутствии различий в ТИМ у пациентов с ПТГП до и после операции. Большинство исследований до сих пор были сосредоточены на различных методах измерения жесткости артерий, что затрудняет сравнение между исследованиями. Необходимы дополнительные исследования с упором на один из методов.

Еще одним клиническим аспектом ПГПТ является повышенная распространенность артериальной гипертензии по сравнению с общей популяцией. Результаты предыдущих исследований влияния паратиреоидэктомии на гипертонию были непоследовательными и противоречивыми. В четырех исследованиях сообщалось об отсутствии влияния паратиреоидэктомии на предоперационных пациентов с артериальной гипертензией, а в двух исследованиях наблюдалось увеличение числа случаев артериальной гипертензии после операции. Однако в четырех других исследованиях они наблюдали значительное послеоперационное снижение систолического и диастолического АД у известных пациентов с артериальной гипертензией при последующем наблюдении.

Тем не менее, все еще существует много неопределенности, и необходимы дополнительные исследования, изучающие взаимосвязь между АД и жесткостью артерий до и после операции. PWV считается золотым стандартом для неинвазивных измерений жесткости артерий и предиктором сердечно-сосудистых событий и смертности от всех причин. Таким образом, это лучший подход для оценки связи ПГПТ и сердечно-сосудистого риска в сочетании с АД. Кроме того, до сих пор дизайн исследования был перспективным с небольшими размерами популяции. Поэтому нам необходимо провести рандомизированное контролируемое исследование (РКИ), сравнивающее жесткость артерий и артериальное давление (АД) у пациентов с легким ПГПТ до и после операции. Это исследование будет первым проведенным рандомизированным контролируемым исследованием (РКИ), изучающим жесткость артерий и АД у пациентов с ПГПТ. Надеемся, что это исследование сможет установить сердечно-сосудистый риск у пациентов с легким ПГПТ и повлияет на будущие международные рекомендации по ведению ПГПТ.

Цель:

Целью данного исследования является установление того, имеют ли пациенты с легким ПГПТ повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний. Первичным результатом является определение снижения жесткости артерий и АД у пациентов с легким ПГПТ через 3 месяца после паратиреоидэктомии (ПТХ). Жесткость артерий будет оцениваться как PWV, а АД — как сидячее и 24-часовое АД. Кроме того, в исследовании будет оцениваться влияние PTX на уровень холестерина в сыворотке крови и другие маркеры сердечно-сосудистого риска.

Гипотеза:

1. Пациенты с ПГПТ имеют повышенный сердечно-сосудистый риск, оцениваемый по АД, ПД (центральное пульсовое давление) и жесткости артерий.
2. СРПВ, ПД и АД у больных с ПГПТ снижаются через 3 мес после ПТ.

Дизайн исследования:

Исследование будет проводиться как РКИ с участием пациентов с ПГПТ. Участники будут оцениваться на исходном уровне и впоследствии рандомизированы в одну из двух групп исследования, т. е. в группу, в которой PTX выполняется как можно раньше («группа раннего PTX» [группа EPTX]), и в группу, в которой PTX выполняется три раза. месяцев после включения в исследование («группа позднего PTX» [группа LPTX]). Последующее наблюдение будет проводиться через 3 месяца после PTX в группе EPTX и через 3 месяца наблюдения в группе LPTX. Все зарегистрированные участники пройдут PWV, PP, BP и образцы крови на исходном уровне и через 3 месяца. Поскольку женщины поражаются этим заболеванием значительно чаще, чем мужчины, рандомизация будет проводиться в виде блочной рандомизации по 4 участника в каждом блоке. В каждом блоке два участника будут рандомизированы в группу EPTX или LPTX. При минимальном количестве участников 80 (см. статистический раздел для расчета мощности), зарегистрированных в исследовании, будет создано 20 блоков. Четыре блока будут выделены мужчинам в исследовании. Первый включенный мужчина начнет с рандомизированного номера 64, а затем следующие мужчины получат номера до 80. Если мужчин, включенных в исследование, будет неравное количество, то будет построен блок со смесью женщин и мужчин. Из-за критериев включения в анализ намерения лечить (см. ниже) более 80 человек будут включены для подсчета отсева. Тот же принцип рандомизации блоков, который описан выше, будет применяться при создании дополнительных блоков по четыре участника в каждом. Если включено более 16 мужчин, они продолжат получать номера с 81. Чтобы продемонстрировать влияние ПТ на сердечно-сосудистый риск у пациентов с ПГПТ, анализ будет ограничен только популяцией, которая получает нормальный уровень р-кальция после ПТ.

Больница Орхусского университета является основным центром диагностики и лечения PHPT в регионе Центральной Дании. Следовательно, со всеми направленными пациентами с возможным ПГПТ свяжутся во время посещения больницы. Участникам, отвечающим диагностическим критериям PHPT, будет предложено принять участие в проекте.

PHPT определяется как повышенный уровень р-кальция минимум в 3 измерениях и уровень паратиреоидного гормона в верхней трети референтного диапазона или выше него.

Размеры:

Анкеты: Рост и вес будут измерены у всех участников. Дополнительная информация о каждом участнике будет собрана с помощью интервью/анкетирования, которая касается: предыдущих и текущих заболеваний, истории переломов, статуса курения, употребления алкоголя и приема лекарств. Лекарства покрывают все назначенные лекарства, добавки с кальцием и витамином D и натуральные лекарства. Что касается женщин, мы будем собирать информацию о возрасте наступления менархе, беременности, родах, менопаузе, а также предыдущем и текущем использовании гормональных контрацептивов.

Для оценки качества жизни всем участникам будет предложено заполнить краткую форму опроса из 36 пунктов (SF-36) либо в письменной форме, либо онлайн на исходном уровне и через 3 месяца наблюдения.

Артериальное давление: после 5 минут отдыха в сидячем положении будет измеряться АД на правом и левом плече. Зарегистрированное АД будет измеряться на руке с самым низким АД, с тремя последующими измерениями с 2-минутным отдыхом между ними. Будет записано среднее значение последних 2 измерений. Кроме того, 24-часовое измерение АД будет проводиться у каждого участника в недоминантной группе.

Тонометрия: В положении лежа на спине через 10 минут отдыха оценивают ПД и СРПВ с помощью системы SphygmoCor (AtCor Medical, система на основе манжеты) с аппланационной тонометрией. Тест будет проводиться на голодающих участниках утром как на исходном уровне, так и при последующем наблюдении, чтобы избежать дневных колебаний. Манжета помещается вокруг правого бедра, а измерения будут выполняться на правой сонной артерии. Каротидно-бедренная PWV оценивается как пройденное расстояние, деленное на время прохождения. Выполняется как минимум 2 измерения, а если разница между двумя измерениями превышает 0,5 м/с, выполняется 3 измерения.

Биохимия: Образцы крови будут собираться утром натощак, путем венепункции, исходно и через 3 месяца наблюдения. Затем будут определены концентрации альбумина, общего и ионизированного кальция, креатинина, hbA1C, общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП, триглицеридов, P-PTH, P-25(OH)D. Плазма будет заморожена для последующего анализа аполипопротеина (Apo-A и Apo-B), высокочувствительного CRP, интерлейкина-6, TNF-альфа, VCAM-1, фибриногена, фактора фон Виллебранда и CD40L.

Статистика:

Разница между двумя группами будет оцениваться с использованием либо парного t-критерия, либо U-критерия Манна-Уитни в зависимости от распределения непрерывных переменных. Коэффициент корреляции Пирсона будет использоваться для определения отношений между переменными. Будет проведен множественный линейный регрессионный анализ с PWV, PP и BT в качестве зависимых переменных с поправкой на возраст, АД, рост, статус курения, ИМТ, антигипертензивные препараты и гиперлипидемию. При размере выборки в 40 участников в каждой группе исследование имеет мощность 84 % для выявления значительной разницы в PWV в 1 м/с между экспериментальной и контрольной группами. Это при допущении, что у здорового человека средняя PWV составляет 8,4 м/с, а стандартное отклонение — 1,5 м/с. Предполагая, что среднее артериальное давление составляет 91 (±8) мм рт. ст., размер выборки из 40 участников в каждой группе позволит со статистической мощностью 80 % выявить разницу между группами в 5 мм рт. ст. (р <0,05).

Поскольку анализ будет ограничен только участниками группы EPTX, получающими нормальный р-кальций, мы постараемся набрать 80-100 участников.

Этические аспекты:

Исследование проводится в соответствии с текущими рекомендациями, разработанными в Хельсинкской декларации относительно исследований на людях. Участники будут проинформированы в устной и письменной форме о целях проекта, его выполнении и возможных побочных эффектах. Проект полностью добровольный, и участники могут отозвать свое согласие в любое время во время исследования без каких-либо причин. Это не повлияет на их текущее и будущее лечение, если участники решат отказаться от участия. Только участники, давшие полное согласие в устной и письменной форме, будут включены в исследование.

Период ожидания операции PTX в больнице Орхусского университета обычно составляет 2-3 месяца, поэтому зарегистрированные участники контрольной группы будут ждать максимум 2-4 недели дополнительно. Поскольку PHPT чаще всего является заболеванием, которое развивается в течение нескольких лет, предполагается, что отсрочка хирургического лечения на несколько недель в группе LPTX не несет никакого риска для участников.