Efeito da paratireoidectomia na saúde cardiovascular

Fundo:

A manifestação cardiovascular do hiperparatireoidismo primário (HPTP) tem sido debatida há muitos anos. O PHPT já foi uma doença altamente sintomática com sintomas graves. Hoje, a apresentação clínica da doença é frequentemente assintomática ou com poucos sintomas ao diagnóstico. Esta pode ser a razão pela qual a literatura sobre esta área é conflitante. Estudos observaram aumento da mortalidade por doenças cardiovasculares (DCV) em doenças moderadas a graves, enquanto outros estudos com foco em doenças leves não observaram aumento do risco de mortalidade. Uma mudança na apresentação clínica do distúrbio para uma aparência mais assintomática torna fundamental a investigação do risco de DCV em pacientes com HPTP antes e após a cirurgia. A rigidez das grandes artérias é conhecida por ser um preditor de eventos cardiovasculares e mortalidade por todas as causas. A medição da velocidade da onda de pulso carotídeo-femoral (VOP) é ​​considerada o padrão-ouro para a medição não invasiva da rigidez arterial. Até o momento, apenas alguns estudos investigaram a relação entre PWV e PHPT. Em três estudos prospectivos, os autores relataram um aumento significativo na VOP pré-operatória em pacientes com HPTP em comparação aos controles. 6 meses após a paratireoidectomia, dois dos estudos observaram uma diminuição significativa na VOP, enquanto um estudo observou uma diminuição não significativa. Outro estudo de Ring et al observou apenas um aumento leve, mas significativo, da VOP em pacientes com HPPT em comparação com os controles e nenhuma alteração após a cirurgia em 1 ano de acompanhamento. No entanto, um estudo de Tordjman et al não observou diferenças na VOP entre pacientes com HPTP em comparação aos controles. Além disso, outros estudos exploraram as relações entre rigidez arterial e HPTP usando o índice de aumento (AIx) ou a espessura média-intimal da carótida (IMT) como preditores de rigidez arterial. Três estudos com foco no AIx relataram um aumento do AIx em pacientes com HPPT, enquanto outros dois estudos não observaram aumento do AIx em pacientes com HPTP em comparação aos controles. Usando os métodos IMT, dois estudos relataram um aumento significativo do IMT em pacientes com HPTP no pré-operatório em comparação aos controles e uma diminuição significativa após a paratireoidectomia. Além disso, um estudo de Walker et al observou um aumento do IMT em pacientes com HPTP em comparação com os controles, mas em um estudo de acompanhamento subsequente não houve alterações no IMT após a cirurgia. Em contraste, um estudo não relatou diferenças no IMT em pacientes com PTHP antes e após a cirurgia. A maioria das pesquisas até agora se concentrou em diferentes métodos para medir a rigidez arterial, o que dificulta a comparação entre os estudos. Mais pesquisas com foco em um dos métodos são necessárias.

Outro aspecto clínico do HPTP é o aumento da prevalência de hipertensão em comparação com a população geral. Resultados de pesquisas anteriores sobre o efeito da paratireoidectomia na hipertensão foram inconsistentes e contraditórios. Quatro estudos relataram nenhum efeito da paratireoidectomia em pacientes hipertensos pré-operatórios e em dois estudos observaram um aumento da incidência de hipertensão após a cirurgia. No entanto, em quatro outros estudos, eles observaram uma redução pós-operatória significativa na PA sistólica e diastólica entre pacientes hipertensos conhecidos no acompanhamento.

No entanto, muita incerteza ainda existe e mais pesquisas investigando a relação entre PA e rigidez arterial pré e pós-operatória são necessárias. A VOP é considerada o padrão-ouro para medidas não invasivas de rigidez arterial e um preditor de eventos cardiovasculares e mortalidade por todas as causas. É, portanto, a melhor abordagem para avaliar a associação de HPTP e risco cardiovascular em combinação com PA. Além disso, até agora o desenho do estudo tem sido prospectivo com tamanhos populacionais pequenos. Portanto, precisamos realizar um ensaio clínico randomizado (RCT) comparando rigidez arterial e pressão arterial (PA) em pacientes com HPTP leve pré e pós-operatório. Este estudo será o primeiro estudo randomizado controlado (RCT) realizado investigando a rigidez arterial e a PA em pacientes com HPTP. Esperançosamente, este estudo será capaz de estabelecer o risco cardiovascular em pacientes com HPTP leve e influenciar futuras diretrizes internacionais para o manejo do HPTP.

Mirar:

O objetivo deste estudo é estabelecer se pacientes com HPTP leve têm um risco aumentado de doenças cardiovasculares. O desfecho primário é determinar se a rigidez arterial e a PA diminuirão em pacientes com HPTP leve 3 meses após a paratireoidectomia (PTX). A rigidez arterial será avaliada como PWV e a PA como sentada e PA de 24 horas. Além disso, o estudo avaliará o efeito da PTX sobre o colesterol sérico e outros marcadores de risco cardiovascular.

Hipótese:

1. Pacientes com HPTP apresentam risco cardiovascular aumentado avaliado pela PA, PP (pressão de pulso central) e rigidez arterial.
2. PWV, PP e BP em pacientes com PHPT diminuirão 3 meses após PTX.

Design de estudo:

O estudo será realizado como um RCT inscrevendo pacientes com HPPT. Os participantes serão avaliados no início do estudo e posteriormente randomizados para um dos dois grupos de estudo, ou seja, um grupo no qual a PTX é realizada o mais rápido possível ("grupo PTX precoce" [grupo EPTX]) e um grupo no qual a PTX é realizada três meses após a inclusão no estudo ("grupo PTX tardio" [grupo LPTX]). O acompanhamento será realizado 3 meses após PTX no grupo EPTX e após 3 meses de observação no grupo LPTX. Todos os participantes inscritos serão submetidos a PWV, PP, BP e amostras de sangue no início e no acompanhamento de 3 meses. Uma vez que as mulheres são afetadas pela doença substancialmente mais frequentemente do que os homens, a randomização será realizada como uma randomização em bloco com 4 participantes em cada bloco. Em cada bloco, dois participantes serão randomizados para EPTX ou LPTX. Com um mínimo de 80 participantes (consulte a seção de estatísticas para cálculo de poder), serão criados 20 blocos no estudo. Quatro dos blocos serão alocados aos homens do estudo. O primeiro homem incluído começará com o número de randomização 64 e, em seguida, os homens seguintes receberão números até 80. Se os homens incluídos no estudo forem um número desigual, será construído um bloco com uma mistura de mulheres e homens. Devido aos critérios de inclusão na análise de intenção de tratamento (ver abaixo), mais de 80 pessoas serão incluídas para calcular as desistências. O mesmo princípio para randomização de blocos descrito acima será seguido criando blocos adicionais com quatro participantes em cada. Se mais de 16 homens forem incluídos, eles continuarão recebendo números de 81. Pela probabilidade de demonstrar um efeito da PTX sobre o risco cardiovascular em pacientes com HPPT, a análise será restrita apenas à população que obtiver um p-cálcio normal após a PTX.

O Aarhus University Hospital é o principal centro de diagnóstico e tratamento de PHPT na região da Dinamarca Central. Portanto, todos os pacientes encaminhados com possível HPTP serão contatados durante sua visita ao hospital. Os participantes que preencherem os critérios de diagnóstico para PHPT serão convidados a participar do projeto.

HPTP é definido como p-cálcio elevado de no mínimo 3 medições e hormônio da paratireoide no terço superior ou acima do intervalo de referência.

Medidas:

Questionários: Altura e peso serão medidos em todos os participantes. Informações adicionais sobre cada participante serão coletadas por meio de entrevista/questionários que dizem respeito a: doenças anteriores e atuais, histórico de fraturas, tabagismo, consumo de álcool e uso de medicamentos. Medicamentos cobre todos os medicamentos prescritos, suplementos de cálcio e vitamina D e remédios naturais. Em relação às mulheres, coletaremos informações sobre idade da menarca, gravidez, trabalho de parto, menopausa e uso anterior e atual de contraceptivos hormonais.

Para avaliação da qualidade de vida, todos os participantes serão solicitados a preencher a Pesquisa de Formulário Resumido de 36 itens (SF-36) por escrito ou online na linha de base e no acompanhamento de 3 meses.

Pressão arterial: Após 5 minutos de descanso na posição sentada, a PA será medida no braço direito e esquerdo. A PA registrada será medida no braço com a PA mais baixa, com três medições seguintes realizadas com 2 minutos de descanso entre elas. A média das últimas 2 medições será registrada. Além disso, uma medição de PA de 24 horas será realizada em cada participante no braço não dominante.

Tonometria: Em posição supina, após 10 minutos de repouso, a PP e a VOP são avaliadas usando o sistema SphygmoCor (AtCor Medical, sistema baseado em manguito) com tonometria de aplanação. O teste será realizado em participantes em jejum pela manhã, tanto na linha de base quanto no acompanhamento para evitar variações diurnas. Um manguito é colocado ao redor da coxa direita enquanto as medições serão realizadas na artéria carótida direita. A VOP carótida-femoral é estimada como a distância percorrida dividida pelo tempo de trânsito. Um mínimo de 2 leituras são realizadas e onde houver mais de 0,5 m/s de diferença nas duas medições, três são realizadas.

Bioquímica: Amostras de sangue serão coletadas em jejum pela manhã, por punção venosa, no início e no seguimento de 3 meses. Posteriormente serão determinadas as concentrações de albumina, cálcio total e ionizado, creatinina, hbA1C, colesterol total, LDL, HDL, triglicerídeos, P-PTH, P-25(OH)D. O plasma será congelado para posterior análise de apolipoproteína (Apo-A e Apo-B), PCR ultrassensível, interleucina-6, TNF-alfa, VCAM-1, fibrinogênio, fator de von Willebrand e CD40L.

Estatística:

A diferença entre os dois grupos será avaliada usando um teste t pareado ou teste U de Mann-Whitney, dependendo da distribuição para variáveis ​​contínuas. O coeficiente de correlação de Pearson será utilizado para determinar as relações entre as variáveis. A análise de regressão linear múltipla com PWV, PP e BT como variáveis ​​dependentes será realizada ajustando para idade, PA, altura, tabagismo, IMC, medicamentos anti-hipertensivos e hiperlipidemia. Com um tamanho de amostra de 40 participantes em cada grupo, o estudo tem um poder de 84% para detectar uma diferença significativa na VOP de 1 m/s entre os grupos de tratamento e controle. Isso pressupõe que uma pessoa saudável tenha uma PWV média de 8,4 m/s e um desvio padrão de 1,5 m/s. Assumindo uma pressão arterial média de 91 (±8) mm Hg, um tamanho de amostra de 40 participantes em cada grupo permitirá um poder estatístico de 80% para detectar uma diferença entre grupos de 5 mm Hg (p<0,05).

Como a análise será restrita apenas aos participantes do grupo EPTX obtendo p-cálcio normal, pretendemos recrutar 80-100 participantes.

Aspectos éticos:

O estudo é realizado de acordo com as diretrizes atuais desenvolvidas na declaração de Helsinki relativa à pesquisa com seres humanos. Os participantes serão informados oralmente e por escrito sobre o objetivo do projeto, execução e possíveis efeitos colaterais. O projeto é totalmente voluntário e os participantes podem retirar seu consentimento a qualquer momento durante o estudo, sem qualquer justificativa. Isso não afetará seus tratamentos atuais e futuros se um participante decidir se retirar. Somente os participantes com total consentimento verbal e por escrito serão incluídos no estudo.

O período de espera para uma operação de PTX no Aarhus University Hospital é normalmente de 2 a 3 meses e, portanto, os participantes inscritos no grupo de controle aguardarão no máximo 2 a 4 semanas extras. Uma vez que o PHPT é na maioria das vezes uma doença que se desenvolve ao longo de vários anos, não se presume que o adiamento do tratamento por cirurgia por algumas semanas no grupo LPTX apresente qualquer risco para os participantes.