甲状旁腺切除术对心血管健康的影响

背景：

原发性甲状旁腺功能亢进症 (PHPT) 的心血管表现多年来一直存在争议。 PHPT 曾经是一种症状严重的高度症状性疾病。 今天，该疾病的临床表现通常是无症状的或在诊断时几乎没有症状。 这可能是有关该领域的文献相互矛盾的原因。 研究观察到心血管疾病 (CVD) 导致中度至重度疾病的死亡率增加，而其他侧重于轻度疾病的研究没有观察到死亡风险增加。 该疾病的临床表现转变为更无症状的表现使得调查 PHPT 患者手术前后的 CVD 风险变得至关重要。 已知大动脉硬化是心血管事件和全因死亡率的预测指标。 颈动脉-股动脉脉搏波速度 (PWV) 的测量被认为是动脉硬度非侵入性测量的金标准。 迄今为止，只有少数研究调查了 PWV 和 PHPT 之间的关系。 在三项前瞻性研究中，作者报告说，与对照组相比，PHPT 患者的术前 PWV 显着增加。 甲状旁腺切除术后 6 个月，其中两项研究观察到 PWV 显着下降，其中一项研究观察到非显着下降。 Ring 等人的另一项研究观察到，与对照组相比，PHPT 患者的 PWV 仅轻微但显着增加，并且在术后 1 年随访时没有变化。 然而，Tordjman 等人的一项研究发现，与对照组相比，PHPT 患者的 PWV 没有差异。 此外，其他研究使用增强指数 (AIx) 或颈动脉内膜中层厚度 (IMT) 作为动脉僵硬的预测指标，探讨了动脉僵硬与 PHPT 之间的关系。 三项专注于 AIx 的研究报告了 PHPT 患者的 AIx 增加，而另外两项研究观察到与对照组相比，PHPT 患者的 AIx 没有增加。 使用 IMT 方法，两项研究报告称，与对照组相比，PHPT 患者术前 IMT 显着增加，甲状旁腺切除术后 IMT 显着降低。 此外，Walker 等人的一项研究观察到与对照组相比，PHPT 患者的 IMT 增加，但在随后的随访研究中，手术后 IMT 没有变化。 相比之下，一项研究报告 PTHP 患者手术前后的 IMT 没有差异。 到目前为止，大多数研究都集中在测量动脉硬度的不同方法上，这使得研究之间的比较变得困难。 有必要对其中一种方法进行更多研究。

PHPT 的另一个临床方面是与普通人群相比，高血压患病率增加。 先前关于甲状旁腺切除术对高血压影响的研究结果不一致且相互矛盾。 四项研究报告甲状旁腺切除术对术前高血压患者没有影响，而在两项研究中，他们观察到手术后高血压的发病率增加。 然而，在其他四项研究中，他们在随访中观察到已知高血压患者术后收缩压和舒张压显着降低。

尽管如此，仍然存在很多不确定性，需要更多的研究来调查血压与动脉僵硬前后的关系。 PWV 被认为是无创测量动脉硬度的金标准，也是心血管事件和全因死亡率的预测指标。 因此，这是评估 PHPT 与心血管风险与 BP 的关联的最佳方法。 此外，到目前为止，研究设计一直是前瞻性的，人口规模较小。 因此，我们需要进行一项随机对照试验 (RCT)，比较轻度 PHPT 患者术前和术后的动脉硬度和血压 (BP)。 这项研究将是第一个调查 PHPT 患者动脉硬度和血压的随机对照试验 (RCT)。 希望这项研究能够确定轻度 PHPT 患者的心血管风险，并对未来 PHPT 管理的国际指南产生影响。

目的：

本研究的目的是确定轻度 PHPT 患者患心血管疾病的风险是否增加。 主要结果是确定甲状旁腺切除术 (PTX) 后 3 个月轻度 PHPT 患者的动脉硬度和血压是否会降低。 动脉僵硬度将评估为 PWV，BP 将评估为坐位和 24 小时 BP。 此外，该研究还将评估 PTX 对血清胆固醇和其他心血管风险标志物的影响。

假设：

1. PHPT 患者通过 BP、PP（中心脉压）和动脉硬度评估心血管风险增加。
2. PHPT 患者的 PWV、PP 和 BP 会在 PTX 后 3 个月下降。

学习规划：

该研究将作为一项 RCT 进行，招募 PHPT 患者。 参与者将在基线时进行评估，随后随机分配到两个研究组之一，即尽快进行 PTX 的组（“早期 PTX 组”[EPTX 组]）和 PTX 进行三次的组纳入研究后数月（“晚期 PTX 组”[LPTX 组]）。 EPTX 组 PTX 后 3 个月和 LPTX 组观察 3 个月后将进行随访。 所有登记的参与者将在基线和 3 个月的随访中接受 PWV、PP、BP 和血液样本。 由于女性比男性更容易受到这种疾病的影响，因此随机化将作为一个区块随机化进行，每个区块有 4 名参与者。 在每个集团中，两名参与者将被随机分配到 EPTX 或 LPTX。 至少有 80 名参与者（请参阅功率计算的统计部分）参加研究，将创建 20 个集团。 其中四个小组将分配给研究中的男性。 第一个被包括的人将从随机编号 64 开始，然后接下来的人将获得最多 80 的编号。 如果研究中的男性人数不相等，则将构建一个男女混合的集团。 由于意向治疗分析中的纳入标准（见下文），超过 80 人将被纳入计算退出人数。 将遵循与上述相同的区块随机化原则，创建额外的区块，每个区块有四个参与者。 如果包括超过 16 名男性，他们将继续收到 81 的号码。 为了证明 PTX 对 PHPT 患者的心血管风险有影响的可能性，该分析将仅限于在 PTX 后获得正常 p-钙的人群。

奥胡斯大学医院是丹麦中部地区 PHPT 诊断和治疗的主要中心。 因此，所有可能患有 PHPT 的转诊患者在就诊期间都会被联系。 满足 PHPT 诊断标准的参与者将被要求参与该项目。

PHPT 被定义为至少 3 次测量的 p-钙升高和甲状旁腺激素在参考范围的上三分之一或以上。

测量：

问卷调查：将测量所有参与者的身高和体重。 将通过访谈/问卷收集有关每位参与者的其他信息，这些信息涉及：既往和当前疾病、骨折史、吸烟状况、饮酒和药物使用情况。 药物包括所有处方药、钙和维生素 D 补充剂以及天然药物。 对于女性，我们将收集有关初潮年龄、怀孕、分娩、更年期以及以前和现在使用激素避孕药的信息。

为了评估生活质量，将要求所有参与者在基线和 3 个月随访时以书面形式或在线填写 36 项简短调查表 (SF-36)。

血压：坐姿休息 5 分钟后，将测量左右上臂的血压。 记录的血压将在血压最低的手臂上测量，随后进行三个测量，中间休息 2 分钟。 将记录最后 2 次测量的平均值。 此外，将对非主导组的每位参与者进行 24 小时血压测量。

眼压测量法：在仰卧位休息 10 分钟后，使用带有压平眼压测量法的 SphygmoCor 系统（AtCor Medical，基于袖带的系统）评估 PP 和 PWV。 测试将在早上在基线和随访时对禁食参与者进行，以避免昼夜变化。 将袖带放在右大腿周围，同时将在右颈动脉上进行测量。 颈动脉-股动脉 PWV 估计为行进距离除以通过时间。 至少执行 2 个读数，如果两次测量的差异超过 0.5 m/s，则执行三个读数。

生物化学：将在清晨禁食、通过静脉穿刺、基线和 3 个月随访时收集血样。 随后将测定白蛋白、总钙和离子钙、肌酸酐、hbA1C、总胆固醇、LDL、HDL、甘油三酯、P-PTH、P-25(OH)D 的浓度。 将冷冻血浆用于载脂蛋白（Apo-A 和 Apo-B）、高敏 CRP、白细胞介素 6、TNF-α、VCAM-1、纤维蛋白原、血管性血友病因子和 CD40L 的后续分析。

统计：

两组之间的差异将根据连续变量的分布使用配对 t 检验或 Mann-Whitney U 检验进行评估。 皮尔逊相关系数将用于确定变量之间的关系。 以 PWV、PP 和 BT 作为因变量的多元线性回归分析将针对年龄、BP、身高、吸烟状况、BMI、抗高血压药物和高脂血症进行调整。 每组样本量为 40 名参与者，该研究有 84% 的功效可以检测到治疗组和对照组之间 1 m/s 的 PWV 显着差异。 这是假设健康人的平均 PWV 为 8.4 m/s，标准差为 1.5 m/s。 假设平均动脉血压为 91 (±8) 毫米汞柱，每组 40 名参与者的样本量将允许 80% 的统计功效检测 5 毫米汞柱的组间差异 (p<0.05)。

由于分析仅限于获得正常 p-钙的 EPTX 组参与者，我们的目标是招募 80-100 名参与者。

伦理方面：

该研究是根据赫尔辛基宣言中关于人类研究的现行指导方针进行的。 参与者将被口头和书面告知项目的目标、执行和可能的副作用。 该项目完全是自愿的，参与者可以在研究期间随时撤回同意，无需任何理由。 如果参与者决定退出，它不会影响他们正在进行的和未来的治疗。 只有口头和书面完全同意的参与者才会被纳入研究。

在奥胡斯大学医院进行 PTX 手术的等待期通常为 2-3 个月，因此对照组中的登记参与者最多将多等 2-4 周。 由于 PHPT 通常是一种发展多年的疾病，因此在 LPTX 组中将手术治疗推迟几周不会给参与者带来任何风险。