Effekt af parathyreoidektomi på kardiovaskulær sundhed

Baggrund:

Den kardiovaskulære manifestation af primær hyperparathyroidisme (PHPT) har været diskuteret i mange år. PHPT var engang en meget symptomatisk sygdom med alvorlige symptomer. I dag er den kliniske præsentation af sygdommen ofte asymptomatisk eller med få symptomer ved diagnosticering. Dette kan være årsagen til, at litteraturen om dette område er modstridende. Undersøgelser har observeret en øget dødelighed forårsaget af hjerte-kar-sygdomme (CVD) ved moderat til svær sygdom, hvorimod andre undersøgelser med fokus på mild sygdom ikke observerede øget risiko for dødelighed. Et skift i den kliniske præsentation af lidelsen til et mere asymptomatisk udseende gør det afgørende at undersøge CVD-risikoen hos patienter med PHPT før og efter operationen. Storarteriel stivhed er kendt for at være en prædiktor for kardiovaskulære hændelser og dødelighed af alle årsager. Måling af carotis-femoral pulsbølgehastighed (PWV) betragtes som guldstandarden for ikke-invasiv måling af arteriel stivhed. Til dato har kun få undersøgelser undersøgt forholdet mellem PWV og PHPT. I tre prospektive undersøgelser rapporterede forfatterne en signifikant stigning i PWV præoperativ hos PHPT-patienter sammenlignet med kontroller. 6 måneder efter parathyreoidektomi observerede to af undersøgelserne et signifikant fald i PWV, hvor et studie observerede et ikke-signifikant fald. En anden undersøgelse af Ring et al observerede kun en let, men signifikant øget PWV hos PHPT-patienter sammenlignet med kontroller og ingen ændringer efter operationen ved 1-års opfølgning. Imidlertid observerede en undersøgelse af Tordjman et al. ingen forskelle i PWV blandt PHPT-patienter sammenlignet med kontroller. Derudover har andre undersøgelser undersøgt forholdet mellem arteriel stivhed og PHPT ved hjælp af enten augmentation index (AIx) eller carotis intima-media thickness (IMT) som forudsigere for arteriel stivhed. Tre undersøgelser med fokus på AIx rapporterede en øget AIx hos PHPT-patienter, mens to andre undersøgelser ikke observerede nogen øget AIx hos PHPT-patienter sammenlignet med kontroller. Ved at bruge IMT-metoderne rapporterede to undersøgelser en signifikant øget IMT hos PHPT-patienter præoperativ sammenlignet med kontroller og et signifikant fald efter parathyreoidektomi. Desuden observerede en undersøgelse af Walker et al en øget IMT hos PHPT-patienter sammenlignet med kontroller, men i et efterfølgende opfølgningsstudie var der ingen ændringer i IMT efter operationen. I modsætning hertil rapporterede en undersøgelse ingen forskelle i IMT hos PTHP-patienter før og efter operation. Det meste forskning hidtil har fokuseret på forskellige metoder til måling af arteriel stivhed, hvilket gør en sammenligning mellem undersøgelser vanskelig. Mere forskning med fokus på en af ​​metoderne er nødvendig.

Et andet klinisk aspekt af PHPT er den øgede forekomst af hypertension sammenlignet med den generelle befolkning. Tidligere forskningsresultater i parathyreoidektomis effekt på hypertension har været inkonsekvente og modstridende. Fire undersøgelser rapporterede ingen effekt af parathyreoidektomi på præoperative hypertensive patienter, og i to undersøgelser observerede de en øget forekomst af hypertension efter operation. I fire andre undersøgelser observerede de imidlertid en signifikant postoperativ reduktion i systolisk og diastolisk BP blandt kendte hypertensive patienter ved opfølgning.

Ikke desto mindre er der stadig megen usikkerhed, og der er behov for mere forskning, der undersøger sammenhængen mellem BP og arteriel stivhed før og efter operationen. PWV betragtes som guldstandarden for ikke-invasive målinger af arteriel stivhed og en forudsigelse for kardiovaskulære hændelser og dødelighed af alle årsager. Det er derfor den bedste tilgang til at vurdere sammenhængen mellem PHPT og kardiovaskulær risiko i kombination med BP. Derudover har undersøgelsesdesignet indtil nu været prospektivt med små populationsstørrelser. Derfor er vi nødt til at udføre et randomiseret kontrolleret forsøg (RCT), der sammenligner arteriel stivhed og blodtryk (BP) hos patienter med mild PHPT præ- og postoperativ. Dette studie vil være det første udførte randomiserede kontrollerede forsøg (RCT), der undersøger arteriel stivhed og BP hos patienter med PHPT. Forhåbentlig vil denne undersøgelse være i stand til at fastslå den kardiovaskulære risiko hos patienter med mild PHPT og have indflydelse på fremtidige internationale retningslinjer for behandling af PHPT.

Sigte:

Formålet med denne undersøgelse er at fastslå, om patienter med mild PHPT har en øget risiko for hjerte-kar-sygdomme. Det primære resultat er at bestemme, om arteriel stivhed og blodtryk vil falde hos patienter med mild PHPT 3 måneder efter parathyreoidektomi (PTX). Arteriel stivhed vil blive vurderet som PWV og BP som siddende og 24-timers BP. Derudover vil undersøgelsen evaluere effekten af ​​PTX på serumkolesterol og andre markører for kardiovaskulær risiko.

Hypotese:

1. Patienter med PHPT har en øget kardiovaskulær risiko vurderet ved BP, PP (centralt pulstryk) og arteriel stivhed.
2. PWV, PP og BP hos patienter med PHPT vil falde 3 måneder efter PTX.

Studere design:

Studiet vil blive udført som en RCT, der indskriver patienter med PHPT. Deltagerne vil blive vurderet ved baseline og efterfølgende randomiseret til en af ​​to undersøgelsesgrupper, dvs. en gruppe, hvor PTX udføres så hurtigt som muligt ("tidlig PTX-gruppe" [EPTX-gruppe]) og en gruppe, hvor PTX udføres tre måneder efter undersøgelsens inklusion ("sen PTX-gruppe" [LPTX-gruppe]). Opfølgning vil blive udført 3 måneder efter PTX i EPTX-gruppen og efter 3 måneders observation i LPTX-gruppen. Alle tilmeldte deltagere vil gennemgå PWV, PP, BP og blodprøver ved baseline og ved 3-måneders opfølgning. Da kvinder er ramt af sygdommen væsentligt oftere end mænd, vil randomiseringen blive udført som en blokrandomisering med 4 deltagere i hver blok. I hver blok vil to deltagere blive randomiseret til enten EPTX eller LPTX. Med minimum 80 deltagere (se statistikafsnittet for effektberegning) vil der blive oprettet 20 blokke til at tilmelde sig undersøgelsen. Fire af blokkene vil blive tildelt mændene i undersøgelsen. Den første mand, der er inkluderet, starter med randomiseringstallet 64, og derefter vil de følgende mænd få tal op til 80. Hvis mændene i undersøgelsen er et ulige antal, vil der blive konstrueret en blok med en blanding af kvinder og mænd. På grund af inklusionskriterierne i intention to treat-analysen (se nedenfor) vil mere end 80 personer blive inkluderet til at beregne frafald. Det samme princip for blokrandomisering som beskrevet ovenfor vil blive fulgt, ved at skabe yderligere blokke med fire deltagere i hver. Hvis mere end 16 mænd er inkluderet, vil de fortsætte med at modtage numre fra 81. For sandsynligheden for at påvise en effekt af PTX på den kardiovaskulære risiko hos PHPT-patienter, vil analysen kun være begrænset til den population, der opnår et normalt p-calcium efter PTX.

Aarhus Universitetshospital er det primære center for diagnostik og behandling af PHPT i Region Midtjylland. Derfor vil alle henviste patienter med mulig PHPT blive kontaktet under deres hospitalsbesøg. Deltagere, der opfylder de diagnostiske kriterier for PHPT, vil blive bedt om deltagelse i projektet.

PHPT er defineret som forhøjet p-calcium af minimum 3 målinger og parathyreoideahormon i den øverste tredjedel af eller over referenceområdet.

Mål:

Spørgeskemaer: Højde og vægt vil blive målt på alle deltagere. Yderligere information om hver deltager vil blive indsamlet gennem interview/spørgeskemaer, som vedrører: tidligere og nuværende sygdomme, historie med frakturer, rygestatus, indtagelse af alkohol og brug af medicin. Medicin dækker al ordineret medicin, calcium- og D-vitamintilskud og naturmedicin. Med hensyn til kvinder vil vi indsamle oplysninger om alder ved menarche, graviditet, fødsel, overgangsalder og tidligere og nuværende brug af hormonelle præventionsmidler.

Til vurdering af livskvalitet vil alle deltagere blive bedt om at udfylde 36-punkts kort formularundersøgelse (SF-36) enten i skriftlig form eller online ved baseline og ved 3-måneders opfølgning.

Blodtryk: Efter 5 minutters hvile i siddende stilling vil BP blive målt i både højre og venstre overarm. Registreret BP vil blive målt i armen med det laveste BP med tre efterfølgende målinger udført med 2 minutters hvile imellem. Gennemsnittet af de sidste 2 målinger vil blive registreret. Endvidere vil der blive udført en 24-timers BP-måling på hver deltager i den ikke-dominante arm.

Tonometri: I liggende stilling efter 10 minutters hvile vurderes PP og PWV ved hjælp af SphygmoCor-systemet (AtCor Medical, cuff-baseret system) med applanationstonometri. Testen vil blive udført på fastende deltagere om morgenen både ved baseline og ved opfølgning for at undgå daglig variation. En manchet placeres omkring højre lår, mens målinger vil blive udført på højre halspulsåre. Carotis-femoral PWV estimeres som den tilbagelagte distance divideret med transittid. Der udføres minimum 2 aflæsninger, og hvor der er mere end 0,5 m/s forskel på de to målinger udføres en tre.

Biokemi: Blodprøver vil blive indsamlet om morgenen fastende, gennem en venepunktur, ved baseline og ved 3-måneders opfølgning. Koncentrationerne af albumin, totalt og ioniseret calcium, kreatinin, hbA1C, total kolesterol, LDL, HDL, triglycerider, P-PTH, P-25(OH)D vil efterfølgende blive bestemt. Plasma vil blive frosset ned til senere analyse af apolipoprotein (Apo-A og Apo-B), højsensitiv CRP, interleukin-6, TNF-alfa, VCAM-1, fibrinogen, von Willebrand faktor og CD40L.

Statistik:

Forskellen mellem de to grupper vil blive vurderet ved hjælp af enten en parret t-test eller Mann-Whitney U-test afhængig af fordeling for kontinuerte variable. Pearsons korrelationskoefficient vil blive brugt til at bestemme sammenhænge mellem variable. Multipel-lineær regressionsanalyse med PWV, PP og BT som de afhængige variabler vil blive udført med justering for alder, BP, højde, rygestatus, BMI, antihypertensiv medicin og hyperlipidæmi. Med en stikprøvestørrelse på 40 deltagere i hver gruppe har undersøgelsen en 84 % effekt til at påvise en signifikant forskel i PWV på 1 m/s mellem behandlings- og kontrolgrupper. Dette er under forudsætninger af, at en rask person har en gennemsnitlig PWV på 8,4 m/s og en standardafvigelse på 1,5 m/s. Ved at antage et gennemsnitligt arterielt blodtryk på 91 (±8) mm Hg, vil en prøvestørrelse på 40 deltagere i hver gruppe tillade en 80 % statistisk styrke til at detektere en forskel mellem grupperne på 5 mm Hg (p<0,05).

Da analysen kun vil være begrænset til deltagerne i EPTX-gruppen, der opnår normalt p-calcium, vil vi tilstræbe at rekruttere 80-100 deltagere.

Etiske aspekter:

Undersøgelsen er udført under de nuværende retningslinjer udviklet i Helsinki-deklarationen vedrørende forskning med mennesker. Deltagerne vil blive informeret mundtligt og skriftligt om projektets sigte, udførelse og mulige bivirkninger. Projektet er helt frivilligt, og deltagerne kan trække deres samtykke tilbage når som helst i løbet af undersøgelsen, uden nogen grund. Det vil ikke påvirke deres igangværende og fremtidige behandlinger, hvis en deltager beslutter sig for at trække sig. Kun deltagere med fuldt samtykke mundtligt og skriftligt vil blive tilmeldt undersøgelsen.

Ventetiden for en PTX-operation på Aarhus Universitetshospital er normalt 2-3 måneder, og derfor vil de tilmeldte deltagere i kontrolgruppen maksimalt vente 2-4 uger ekstra. Da PHPT oftest er en sygdom, der udvikler sig over flere år, antages udsættelse af behandlingen ved operation i nogle uger i LPTX-gruppen ikke at medføre nogen risiko for deltagerne.