Lisäkilpirauhasen poiston vaikutus sydän- ja verisuoniterveyteen

Tausta:

Primaarisen hyperparatyreoosin (PHPT) kardiovaskulaarisesta ilmenemisestä on keskusteltu useiden vuosien ajan. PHPT oli kerran erittäin oireellinen sairaus, jolla oli vakavia oireita. Nykyään taudin kliininen esitys on usein oireeton tai siihen liittyy vain vähän oireita. Tämä saattaa olla syy siihen, miksi tätä alaa koskeva kirjallisuus on ristiriitaista. Tutkimuksissa on havaittu lisääntynyttä kuolleisuutta sydän- ja verisuonitauteihin (CVD) keskivaikeissa tai vaikeissa sairauksissa, kun taas muissa lievään sairauteen keskittyneissä tutkimuksissa ei havaittu lisääntynyttä kuolleisuusriskiä. Häiriön kliinisen esityksen siirtyminen oireettomaan tekee keskeisestä sydän- ja verisuonitautiriskin tutkimisesta potilailla, joilla on PHPT ennen leikkausta ja sen jälkeen. Suurvaltimon jäykkyyden tiedetään ennustavan sydän- ja verisuonitapahtumia ja kaikista syistä johtuvaa kuolleisuutta. Kaulavaltimon ja reisiluun pulssiaallon nopeuden (PWV) mittausta pidetään kultaisena standardina valtimon jäykkyyden non-invasiivisessa mittauksessa. Tähän mennessä vain harvat tutkimukset ovat tutkineet PWV:n ja PHPT:n välistä suhdetta. Kolmessa prospektiivisessa tutkimuksessa kirjoittajat raportoivat merkittävästä PWV:n lisääntymisestä ennen leikkausta PHPT-potilailla verrokkeihin verrattuna. 6 kuukautta lisäkilpirauhasen poiston jälkeen kahdessa tutkimuksessa havaittiin PWV:n merkittävä väheneminen, kun taas yhdessä tutkimuksessa havaittiin ei-merkittävä lasku. Toisessa Ringin et al.:n tutkimuksessa havaittiin vain lievä, mutta merkittävä PWV:n lisääntyminen PHPT-potilailla verrokkeihin verrattuna, eikä muutoksia leikkauksen jälkeen yhden vuoden seurannassa. Tordjmanin ym. tekemässä tutkimuksessa ei kuitenkaan havaittu eroja PWV:ssä PHPT-potilaiden välillä verrokkeihin verrattuna. Lisäksi muissa tutkimuksissa on tutkittu valtimon jäykkyyden ja PHPT:n välisiä suhteita käyttämällä joko augmentaatioindeksiä (AIx) tai kaulavaltimon intima-median paksuutta (IMT) valtimon jäykkyyden ennustajina. Kolmessa AIx:ään keskittyneessä tutkimuksessa raportoitiin kohonneen AIx:n PHPT-potilailla, kun taas kahdessa muussa tutkimuksessa ei havaittu AIx:n lisääntymistä PHPT-potilailla verrokkeihin verrattuna. Kahdessa tutkimuksessa IMT-menetelmiä käyttäen raportoitiin merkittävästi lisääntynyt IMT ennen leikkausta PHPT-potilaalla verrattuna kontrolleihin ja merkittävä lasku lisäkilpirauhasen poiston jälkeen. Lisäksi Walker et al.:n tutkimuksessa havaittiin kohonnut IMT PHPT-potilailla verrattuna kontrolleihin, mutta myöhemmässä seurantatutkimuksessa IMT:ssä ei tapahtunut muutoksia leikkauksen jälkeen. Sitä vastoin yhdessä tutkimuksessa ei raportoitu eroja IMT:ssä PTHP-potilailla ennen ja jälkeen leikkausta. Suurin osa tutkimuksesta on tähän mennessä keskittynyt erilaisiin valtimojäykkyyden mittausmenetelmiin, mikä tekee tutkimusten vertailusta vaikeaa. Tarvitaan lisää tutkimusta, jossa keskitytään yhteen menetelmistä.

Toinen PHPT:n kliininen näkökohta on verenpainetaudin lisääntynyt esiintyvyys verrattuna yleiseen väestöön. Aiemmat tutkimustulokset lisäkilpirauhasen poiston vaikutuksesta verenpaineeseen ovat olleet epäjohdonmukaisia ​​ja ristiriitaisia. Neljässä tutkimuksessa ei raportoitu lisäkilpirauhasen poiston vaikutusta preoperatiivisiin hypertensiivisiin potilaisiin, ja kahdessa tutkimuksessa havaittiin kohonneen verenpaineen ilmaantuvuus leikkauksen jälkeen. Kuitenkin neljässä muussa tutkimuksessa he havaitsivat merkittävän leikkauksen jälkeisen systolisen ja diastolisen verenpaineen laskun tunnetuilla hypertensiivisillä potilailla seurannan aikana.

Siitä huolimatta, paljon epävarmuutta on edelleen olemassa, ja tarvitaan lisää tutkimusta verenpaineen ja valtimon jäykkyyden välisestä suhteesta ennen ja jälkeen leikkausta. PWV:tä pidetään kultaisena standardina valtimoiden jäykkyyden ei-invasiivisissa mittauksissa ja se ennustaa sydän- ja verisuonitapahtumia ja kaikista syistä johtuvaa kuolleisuutta. Siksi se on paras tapa arvioida PHPT:n ja kardiovaskulaarisen riskin yhteyttä yhdessä verenpaineen kanssa. Lisäksi tutkimussuunnittelu on tähän asti ollut tulevaisuutta pienillä populaatiokooilla. Siksi meidän on suoritettava satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (RCT), jossa verrataan valtimon jäykkyyttä ja verenpainetta (BP) potilailla, joilla on lievä PHPT ennen leikkausta ja sen jälkeen. Tämä tutkimus on ensimmäinen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (RCT), jossa tutkitaan valtimojäykkyyttä ja verenpainetta PHPT-potilailla. Toivottavasti tämä tutkimus pystyy selvittämään sydän- ja verisuoniriskin potilailla, joilla on lievä PHPT, ja sillä on vaikutusta tuleviin PHPT-hoidon kansainvälisiin ohjeisiin.

Tavoite:

Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää, onko lievää PHPT:tä sairastavilla potilailla lisääntynyt sydän- ja verisuonisairauksien riski. Ensisijainen tulos on määrittää, vähenevätkö valtimon jäykkyys ja verenpaine potilailla, joilla on lievä PHPT 3 kuukautta lisäkilpirauhasen poiston (PTX) jälkeen. Valtimojäykkyys arvioidaan PWV:nä ja BP istuma- ja 24 tunnin verenpaineena. Lisäksi tutkimuksessa arvioidaan PTX:n vaikutusta seerumin kolesteroliin ja muihin kardiovaskulaarisen riskin markkereihin.

Hypoteesi:

1. PHPT-potilailla on lisääntynyt kardiovaskulaarinen riski BP:n, PP:n (keskuspulssin paineen) ja valtimon jäykkyyden perusteella.
2. PWV, PP ja BP PHPT-potilailla vähenevät 3 kuukautta PTX:n jälkeen.

Opintojen suunnittelu:

Tutkimus suoritetaan RCT-tutkimuksena, johon otetaan mukaan PHPT-potilaita. Osallistujat arvioidaan lähtötilanteessa ja satunnaistetaan sen jälkeen toiseen kahdesta tutkimusryhmästä, eli ryhmään, jossa PTX suoritetaan mahdollisimman pian ("varhainen PTX-ryhmä" [EPTX-ryhmä]) ja ryhmään, jossa PTX suoritetaan kolmesti. kuukauden kuluttua tutkimukseen sisällyttämisestä ("myöhäinen PTX-ryhmä" [LPTX-ryhmä]). Seuranta suoritetaan 3 kuukautta PTX:n jälkeen EPTX-ryhmässä ja 3 kuukauden havainnoinnin jälkeen LPTX-ryhmässä. Kaikille ilmoittautuneille osallistujille tehdään PWV-, PP-, BP- ja verinäytteet lähtötilanteessa ja 3 kuukauden seurannassa. Koska sairaus vaikuttaa naisiin huomattavasti useammin kuin miehiin, satunnaistaminen suoritetaan blokisatunnaistuksena, jossa kussakin blokissa on 4 osallistujaa. Jokaisessa blokissa kaksi osallistujaa satunnaistetaan joko EPTX- tai LPTX-ryhmään. Vähintään 80 osallistujaa (katso teholaskennan tilasto-osa) tutkimukseen ilmoittautuessa luodaan 20 blokkia. Neljä lohkoista jaetaan tutkimuksessa oleville miehille. Ensimmäinen mukana oleva mies aloittaa satunnaistusnumerolla 64 ja sen jälkeen seuraavat miehet saavat numerot 80 asti. Jos tutkimuksessa mukana olevia miehiä on erisuuruinen määrä, muodostetaan ryhmittymä, jossa on sekoitus naisia ​​ja miehiä. Hoitoaikomusanalyysin sisällyttämiskriteerien vuoksi (katso alla) yli 80 henkilöä otetaan mukaan laskemaan keskeyttämisen määrää. Samaa periaatetta blokkien satunnaistuksessa noudatetaan, kuten yllä on kuvattu, luomalla lisäblokkeja, joissa kussakin on neljä osallistujaa. Jos mukana on enemmän kuin 16 miestä, he saavat edelleen numerot 81:stä. Jotta todennäköisyys osoittaa PTX:n vaikutus sydän- ja verisuoniriskiin PHPT-potilailla, analyysi rajoitetaan vain populaatioon, joka saa normaalin p-kalsiumin PTX:n jälkeen.

Århusin yliopistollinen sairaala on ensisijainen PHPT-diagnostiikan ja -hoidon keskus Keski-Tanskan alueella. Tästä syystä kaikkiin lähetettyihin potilaisiin, joilla on mahdollinen PHPT, otetaan yhteyttä sairaalakäynnin aikana. Osallistujia, jotka täyttävät PHPT:n diagnostiset kriteerit, pyydetään osallistumaan hankkeeseen.

PHPT määritellään kohonneeksi p-kalsiumiksi vähintään kolmella mittauksella ja lisäkilpirauhashormonilla viitealueen yläosassa tai sen yläpuolella.

Mitat:

Kyselylomakkeet: Pituus ja paino mitataan kaikilta osallistujilta. Jokaisesta osallistujasta kerätään lisätietoa haastatteluilla/kyselylomakkeilla, jotka koskevat: aiempia ja nykyisiä sairauksia, murtumia, tupakointia, alkoholin käyttöä ja lääkkeiden käyttöä. Lääkkeisiin kuuluvat kaikki määrätyt lääkkeet, kalsium- ja D-vitamiinilisät sekä luonnonlääkkeet. Naisten osalta keräämme tietoa iästä kuukautisten alkaessa, raskaudesta, synnytyksestä, vaihdevuosista sekä aiemmasta ja nykyisestä hormonaalisten ehkäisyvälineiden käytöstä.

Elämänlaadun arvioimiseksi kaikkia osallistujia pyydetään täyttämään 36-kohtainen lyhytlomakekysely (SF-36) joko kirjallisesti tai verkossa lähtötilanteessa ja kolmen kuukauden seurannassa.

Verenpaine: 5 minuutin levon jälkeen istuma-asennossa verenpaine mitataan sekä oikeasta että vasemmasta olkavarresta. Kirjattu verenpaine mitataan käsivarresta, jonka verenpaine on alhaisin. Mittauksen jälkeen suoritetaan kolme mittausta 2 minuutin tauon välissä. Kahden viimeisen mittauksen keskiarvo tallennetaan. Lisäksi jokaiselle ei-dominoivassa käsivarressa olevalle osallistujalle suoritetaan 24 tunnin verenpainemittaus.

Tonometria: Makuuasennossa 10 minuutin levon jälkeen PP ja PWV arvioidaan käyttämällä SphygmoCor-järjestelmää (AtCor Medical, mansettipohjainen järjestelmä) applanaatiotonometrialla. Testi suoritetaan paastoaville osallistujille aamulla sekä lähtötilanteessa että seurannassa vuorokausivaihtelun välttämiseksi. Mansetti asetetaan oikean reiden ympärille, kun mittaukset suoritetaan oikeasta kaulavaltimosta. Kaulavaltimon ja reisiluun PWV arvioidaan kuljetun matkan jaettuna kulkuajalla. Mittauksia tehdään vähintään 2 ja jos kahden mittauksen ero on yli 0,5 m/s, suoritetaan kolme yksi.

Biokemia: Verinäytteet otetaan aamupaaston aikana, venepunktion kautta, lähtötilanteessa ja 3 kuukauden seurannassa. Albumiinin, kokonais- ja ionisoidun kalsiumin, kreatiniinin, hbA1C:n, kokonaiskolesterolin, LDL:n, HDL:n, triglyseridien, P-PTH:n, P-25(OH)D:n pitoisuudet määritetään myöhemmin. Plasma jäädytetään myöhempää apolipoproteiinin (Apo-A ja Apo-B), erittäin herkän CRP:n, interleukiini-6:n, TNF-alfan, VCAM-1:n, fibrinogeenin, von Willebrand-tekijän ja CD40L:n analysointia varten.

Tilastot:

Kahden ryhmän välinen ero arvioidaan käyttämällä joko parillista t-testiä tai Mann-Whitneyn U-testiä jatkuvien muuttujien jakaumasta riippuen. Pearsonin korrelaatiokerrointa käytetään muuttujien välisten suhteiden määrittämiseen. Monilineaarinen regressioanalyysi PWV:n, PP:n ja BT:n huollettavina muuttujina suoritetaan iän, verenpaineen, pituuden, tupakoinnin tilan, BMI:n, verenpainelääkkeiden ja hyperlipidemian mukaan. Kun otoskoko on 40 osallistujaa kussakin ryhmässä, tutkimuksella on 84 %:n kyky havaita merkittävä 1 m/s PWV-ero hoito- ja kontrolliryhmien välillä. Tämä tapahtuu sillä oletuksella, että terveen ihmisen keskimääräinen PWV on 8,4 m/s ja keskihajonta 1,5 m/s. Olettaen, että keskimääräinen valtimoverenpaine on 91 (±8) mm Hg, 40 osallistujan näytekoko kussakin ryhmässä mahdollistaa 80 %:n tilastollisen tehon havaita 5 mm Hg:n ryhmien välinen ero (p<0,05).

Koska analyysi rajoittuu vain EPTX-ryhmän osallistujiin, jotka saavat normaalia p-kalsiumia, pyrimme rekrytoimaan 80-100 osallistujaa.

Eettiset näkökohdat:

Tutkimus tehdään nykyisten ihmistutkimuksen Helsinki-julistuksessa kehitettyjen ohjeiden mukaisesti. Osallistujille tiedotetaan suullisesti ja kirjallisesti hankkeen tavoitteesta, toteutuksesta ja mahdollisista sivuvaikutuksista. Hanke on täysin vapaaehtoinen ja osallistujat voivat peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa tutkimuksen aikana ilman syytä. Se ei vaikuta heidän meneillään oleviin ja tuleviin hoitoihin, jos osallistuja päättää vetäytyä. Vain suullisesti ja kirjallisesti täyden suostumuksen saaneet osallistujat otetaan mukaan tutkimukseen.

PTX-leikkauksen odotusaika Århusin yliopistollisessa sairaalassa on normaalisti 2-3 kuukautta ja siksi kontrolliryhmään ilmoittautuneet odottavat enintään 2-4 viikkoa ylimääräistä. Koska PHPT on useimmiten useiden vuosien aikana kehittyvä sairaus, ei LPTX-ryhmässä hoidon muutaman viikon lykkäämisen leikkauksella ei uskota aiheuttavan riskiä osallistujille.