Effect van parathyreoïdectomie op de cardiovasculaire gezondheid

Achtergrond:

De cardiovasculaire manifestatie van primaire hyperparathyreoïdie (PHPT) is al vele jaren onderwerp van discussie. PHPT was ooit een zeer symptomatische ziekte met ernstige symptomen. Tegenwoordig is de klinische presentatie van de ziekte vaak asymptomatisch of met weinig symptomen bij de diagnose. Dit kan de reden zijn waarom de literatuur op dit gebied tegenstrijdig is. Studies hebben een verhoogde mortaliteitsoorzaak door hart- en vaatziekten (CVD) waargenomen bij matige tot ernstige ziekte, terwijl andere studies met focus op milde ziekte geen verhoogd risico op mortaliteit waarnamen. Een verschuiving in de klinische presentatie van de aandoening naar een meer asymptomatisch uiterlijk maakt het van cruciaal belang om het risico op hart- en vaatziekten te onderzoeken bij patiënten met PHPT voor en na de operatie. Het is bekend dat grote arteriële stijfheid een voorspeller is van cardiovasculaire gebeurtenissen en mortaliteit door alle oorzaken. Meting van halsslagader-femorale pulsgolfsnelheid (PWV) wordt beschouwd als de gouden standaard voor niet-invasieve meting van arteriële stijfheid. Tot op heden hebben slechts weinig studies de relatie tussen PWV en PHPT onderzocht. In drie prospectieve onderzoeken rapporteerden de auteurs een significante toename van PWV preoperatief bij PHPT-patiënten in vergelijking met controles. Zes maanden na parathyreoïdectomie werd in twee van de onderzoeken een significante afname van PWV waargenomen, terwijl in één onderzoek een niet-significante afname werd waargenomen. Een ander onderzoek door Ring et al observeerde slechts een licht, maar significant verhoogd PWV bij PHPT-patiënten in vergelijking met controles en geen veranderingen na een operatie na 1 jaar follow-up. In een studie van Tordjman et al. werden echter geen verschillen waargenomen in PWV tussen PHPT-patiënten en controles. Bovendien hebben andere studies de relaties tussen arteriële stijfheid en PHPT onderzocht met behulp van augmentatie-index (AIx) of carotis intima-media-dikte (IMT) als voorspellers voor arteriële stijfheid. Drie studies met focus op AIx rapporteerden een verhoogde AIx bij PHPT-patiënten, terwijl twee andere studies geen verhoogde AIx bij PHPT-patiënten constateerden in vergelijking met controles. Met behulp van de IMT-methoden rapporteerden twee onderzoeken een significant verhoogde IMT bij PHPT-patiënten preoperatief in vergelijking met controles en een significante afname na parathyreoïdectomie. Bovendien observeerde een studie van Walker et al een verhoogde IMT bij PHPT-patiënten in vergelijking met controles, maar in een daaropvolgende vervolgstudie waren er geen veranderingen in IMT na de operatie. Eén studie rapporteerde daarentegen geen verschillen in IMT bij PTHP-patiënten voor en na de operatie. Het meeste onderzoek tot nu toe heeft zich gericht op verschillende methoden voor het meten van arteriële stijfheid, wat een vergelijking tussen onderzoeken moeilijk maakt. Meer onderzoek met focus op een van de methoden is noodzakelijk.

Een ander klinisch aspect van PHPT is de verhoogde prevalentie van hypertensie in vergelijking met de algemene bevolking. Eerdere onderzoeksresultaten naar het effect van parathyroïdectomie op hypertensie waren inconsistent en tegenstrijdig. Vier studies rapporteerden geen effect van parathyroïdectomie op preoperatieve hypertensiepatiënten en in twee studies zagen ze een verhoogde incidentie van hypertensie na een operatie. In vier andere onderzoeken zagen ze echter een significante postoperatieve verlaging van de systolische en diastolische bloeddruk bij bekende hypertensieve patiënten bij de follow-up.

Desalniettemin bestaat er nog veel onzekerheid en is er meer onderzoek nodig naar de relatie tussen BP en arteriële stijfheid pre- en postoperatief. PWV wordt beschouwd als de gouden standaard voor niet-invasieve metingen van arteriële stijfheid en een voorspeller voor cardiovasculaire gebeurtenissen en sterfte door alle oorzaken. Het is daarom de beste benadering om de associatie van PHPT en cardiovasculair risico in combinatie met BP te beoordelen. Bovendien was het onderzoeksontwerp tot nu toe prospectief met kleine populatiegroottes. Daarom moeten we een gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) uitvoeren waarin arteriële stijfheid en bloeddruk (BP) worden vergeleken bij patiënten met milde PHPT pre- en postoperatief. Deze studie zal de eerste uitgevoerde gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) zijn die arteriële stijfheid en BP onderzoekt bij patiënten met PHPT. Hopelijk kan deze studie het cardiovasculaire risico bij patiënten met milde PHPT vaststellen en invloed hebben op toekomstige internationale richtlijnen voor het beheer van PHPT.

Doel:

Het doel van dit onderzoek is om vast te stellen of patiënten met milde PHPT een verhoogd risico hebben op hart- en vaatziekten. Het primaire resultaat is om te bepalen of arteriële stijfheid en BP zullen afnemen bij patiënten met milde PHPT 3 maanden na parathyreoïdectomie (PTX). Arteriële stijfheid wordt beoordeeld als PWV en BP als zittende en 24-uurs BP. Bovendien zal de studie het effect van PTX op serumcholesterol en andere markers van cardiovasculair risico evalueren.

Hypothese:

1. Patiënten met PHPT hebben een verhoogd cardiovasculair risico beoordeeld aan de hand van BP, PP (centrale polsdruk) en arteriële stijfheid.
2. PWV, PP en BP bij patiënten met PHPT zullen 3 maanden na PTX afnemen.

Studie opzet:

De studie zal worden uitgevoerd als een RCT waarbij patiënten met PHPT worden ingeschreven. Deelnemers worden bij baseline beoordeeld en vervolgens gerandomiseerd naar een van de twee onderzoeksgroepen, d.w.z. een groep waarin PTX zo snel mogelijk wordt uitgevoerd ("vroege PTX-groep" [EPTX-groep]) en een groep waarin PTX drie keer wordt uitgevoerd. maanden na opname in de studie ("late PTX-groep" [LPTX-groep]). Follow-up vindt plaats 3 maanden na PTX in de EPTX-groep en na 3 maanden observatie in de LPTX-groep. Alle ingeschreven deelnemers ondergaan PWV-, PP-, BP- en bloedmonsters bij baseline en bij follow-up na 3 maanden. Aangezien vrouwen aanzienlijk vaker door de ziekte worden getroffen dan mannen, wordt de randomisatie uitgevoerd als een blokrandomisatie met 4 deelnemers in elk blok. In elk blok worden twee deelnemers gerandomiseerd naar EPTX of LPTX. Met een minimum van 80 deelnemers (zie statistische sectie voor vermogensberekening) die zich inschrijven voor het onderzoek, worden 20 blokken gemaakt. Vier van de blokken worden toegewezen aan de mannen in het onderzoek. De eerste man die wordt opgenomen, begint met het randomisatienummer 64 en vervolgens krijgen de volgende mannen nummers tot 80. Als er een ongelijk aantal mannen in het onderzoek zijn opgenomen, ontstaat er een blok met een mix van vrouwen en mannen. Vanwege de inclusiecriteria in de intentie-tot-behandelanalyse (zie hieronder) worden ruim 80 mensen meegenomen om de uitval te berekenen. Hetzelfde principe voor blokrandomisatie zoals hierboven beschreven, wordt gevolgd door extra blokken te creëren met elk vier deelnemers. Als er meer dan 16 mannen zijn, blijven ze nummers vanaf 81 ontvangen. Voor de waarschijnlijkheid om een ​​effect van PTX op het cardiovasculaire risico bij PHPT-patiënten aan te tonen, wordt de analyse alleen beperkt tot de populatie die een normaal p-calcium krijgt na PTX.

Aarhus Universitair Ziekenhuis is het belangrijkste centrum voor diagnostiek en behandeling van PHPT in de regio Midden-Denemarken. Daarom zullen alle verwezen patiënten met mogelijke PHPT gecontacteerd worden tijdens hun ziekenhuisbezoek. Deelnemers die voldoen aan de diagnostische criteria voor PHPT zullen worden gevraagd om deel te nemen aan het project.

PHPT wordt gedefinieerd als verhoogd p-calcium van minimaal 3 metingen en bijschildklierhormoon in het bovenste eenderde van of boven het referentiebereik.

Maten:

Vragenlijsten: Bij alle deelnemers worden lengte en gewicht gemeten. Aanvullende informatie over elke deelnemer zal worden verzameld door middel van interviews/vragenlijsten die betrekking hebben op: eerdere en huidige ziekten, voorgeschiedenis van fracturen, rookstatus, alcoholgebruik en medicijngebruik. Medicijnen omvat alle voorgeschreven medicijnen, calcium- en vitamine D-suppletie en natuurgeneeskunde. Met betrekking tot vrouwen zullen we informatie verzamelen over leeftijd bij menarche, zwangerschap, bevalling, menopauze en eerder en huidig ​​gebruik van hormonale anticonceptiva.

Om de kwaliteit van leven te beoordelen, wordt aan alle deelnemers gevraagd om een ​​36-item Short Form Survey (SF-36) in te vullen, hetzij schriftelijk, hetzij online bij baseline en bij follow-up na 3 maanden.

Bloeddruk: Na 5 minuten rust in zittende houding wordt de bloeddruk gemeten in zowel de rechter als de linker bovenarm. De geregistreerde bloeddruk wordt gemeten in de arm met de laagste bloeddruk, waarna drie metingen worden uitgevoerd met 2 minuten rust ertussen. Het gemiddelde van de laatste 2 metingen wordt geregistreerd. Verder wordt bij elke deelnemer in de niet-dominante arm een ​​24-uurs bloeddrukmeting uitgevoerd.

Tonometrie: In rugligging na 10 minuten rust worden PP en PWV beoordeeld met behulp van het SphygmoCor-systeem (AtCor Medical, manchetgebaseerd systeem) met applanatietonometrie. De test wordt 's ochtends bij nuchtere deelnemers uitgevoerd, zowel bij aanvang als bij de follow-up, om dagelijkse variatie te voorkomen. Er wordt een manchet om het rechterdijbeen geplaatst terwijl metingen worden uitgevoerd aan de rechter halsslagader. De carotis-femorale PWV wordt geschat als de afgelegde afstand gedeeld door de transittijd. Er worden minimaal 2 metingen uitgevoerd en bij een verschil van meer dan 0,5 m/s tussen de twee metingen wordt een drietal metingen uitgevoerd.

Biochemie: bloedmonsters worden 's morgens nuchter, via een aderpunctie, bij baseline en bij follow-up na 3 maanden afgenomen. Vervolgens worden de concentraties van albumine, totaal en geïoniseerd calcium, creatinine, hbA1C, totaal cholesterol, LDL, HDL, triglyceriden, P-PTH, P-25(OH)D bepaald. Plasma wordt ingevroren voor latere analyse van apolipoproteïne (Apo-A en Apo-B), hooggevoelige CRP, interleukine-6, TNF-alfa, VCAM-1, fibrinogeen, von Willebrand-factor en CD40L.

Statistiek:

Het verschil tussen de twee groepen zal worden beoordeeld met behulp van een gepaarde t-toets of een Mann-Whitney U-toets, afhankelijk van de verdeling voor continue variabelen. De correlatiecoëfficiënt van Pearson wordt gebruikt om relaties tussen variabelen te bepalen. Meervoudige lineaire regressieanalyse met PWV, PP en BT als afhankelijke variabelen zal worden uitgevoerd, waarbij wordt gecorrigeerd voor leeftijd, bloeddruk, lengte, rookstatus, BMI, antihypertensiva en hyperlipidemie. Met een steekproef van 40 deelnemers in elke groep heeft het onderzoek een vermogen van 84% om een ​​significant verschil in PWV van 1 m/s tussen behandelings- en controlegroepen te detecteren. Hierbij wordt ervan uitgegaan dat een gezond persoon een gemiddelde PWV van 8,4 m/s en een standaarddeviatie van 1,5 m/s heeft. Uitgaande van een gemiddelde arteriële bloeddruk van 91 (±8) mm Hg, zal een steekproefomvang van 40 deelnemers in elke groep een statistisch vermogen van 80% mogelijk maken om een ​​verschil tussen de groepen van 5 mm Hg (p<0,05) te detecteren.

Aangezien de analyse alleen beperkt zal zijn tot de deelnemers in de EPTX-groep die normaal p-calcium krijgen, streven we ernaar om 80-100 deelnemers te rekruteren.

Ethische aspecten:

De studie wordt uitgevoerd volgens de huidige richtlijnen ontwikkeld in de Helsinki-verklaring betreffende onderzoek met mensen. Deelnemers worden mondeling en schriftelijk geïnformeerd over doel, uitvoering en eventuele neveneffecten van het project. Het project is volledig vrijwillig en de deelnemers kunnen hun toestemming op elk moment tijdens het onderzoek intrekken, zonder enige reden. Het heeft geen invloed op hun lopende en toekomstige behandelingen als een deelnemer besluit zich terug te trekken. Alleen deelnemers die mondeling en schriftelijk volledige toestemming hebben gekregen, zullen worden ingeschreven in het onderzoek.

De wachttijd voor een PTX-operatie in het Universitair Ziekenhuis van Aarhus is normaal gesproken 2-3 maanden en daarom zullen de ingeschreven deelnemers in de controlegroep maximaal 2-4 weken extra wachten. Aangezien PHPT meestal een ziekte is die zich in de loop van meerdere jaren ontwikkelt, wordt aangenomen dat uitstel van de behandeling door een operatie van enkele weken in de LPTX-groep geen enkel risico voor de deelnemers met zich meebrengt.