부갑상선 절제술이 심혈관 건강에 미치는 영향

배경:

원발성 부갑상선기능항진증(PHPT)의 심혈관 징후는 수년 동안 논의되어 왔습니다. PHPT는 한때 심각한 증상을 보이는 고도의 증상을 보이는 질병이었습니다. 오늘날 이 질병의 임상 양상은 종종 무증상이거나 진단 시 거의 증상이 없습니다. 이것이 이 분야에 관한 문헌이 상충되는 이유일 수 있습니다. 연구에서는 중등도에서 중증의 질병에서 심혈관 질환(CVD)으로 인한 사망 원인이 증가하는 것을 관찰한 반면, 경미한 질병에 초점을 맞춘 다른 연구에서는 사망 위험이 증가하지 않는 것으로 나타났습니다. 이 장애의 임상 양상이 보다 무증상으로 바뀌면서 수술 전후에 PHPT 환자의 CVD 위험을 조사하는 것이 중요해졌습니다. 대동맥 경직은 심혈관 사건 및 모든 원인으로 인한 사망의 예측 인자로 알려져 있습니다. 경동맥-대퇴 맥파 속도(PWV)의 측정은 동맥 경화의 비침습적 측정을 위한 황금 표준으로 간주됩니다. 현재까지 PWV와 PHPT의 관계를 조사한 연구는 거의 없습니다. 세 가지 전향적 연구에서 저자는 대조군에 비해 PHPT 환자의 수술 전 PWV가 상당히 증가했다고 보고했습니다. 부갑상선 절제술 6개월 후 2건의 연구에서 PWV의 유의한 감소가 관찰되었으며, 1건의 연구에서는 유의미하지 않은 감소가 관찰되었습니다. Ring 등의 또 다른 연구에서는 대조군에 비해 PHPT 환자의 PWV가 약간만 유의하게 증가했으며 수술 후 1년 추적 관찰에서는 변화가 없었습니다. 그러나 Tordjman 등의 연구에서는 대조군과 비교하여 PHPT 환자 사이에서 PWV의 차이가 관찰되지 않았습니다. 또한, 다른 연구에서는 동맥 경직도에 대한 예측 변수로 증강 지수(AIx) 또는 경동맥 내막-중막 두께(IMT)를 사용하여 동맥 경직도와 PHPT 사이의 관계를 조사했습니다. AIx에 초점을 맞춘 3건의 연구에서는 PHPT 환자에서 AIx가 증가했다고 보고한 반면, 다른 2건의 연구에서는 대조군에 비해 PHPT 환자에서 AIx가 증가하지 않은 것으로 나타났습니다. IMT 방법을 사용하여 2건의 연구에서 대조군에 비해 수술 전 PHPT 환자에서 IMT가 크게 증가했으며 부갑상선 절제술 후 크게 감소했다고 보고했습니다. 또한 Walker 등의 연구에서는 대조군에 비해 PHPT 환자에서 IMT가 증가하는 것을 관찰했지만 후속 연구에서는 수술 후 IMT의 변화가 없었습니다. 대조적으로, 한 연구에서는 수술 전후에 PTHP 환자의 IMT에 차이가 없다고 보고했습니다. 지금까지 대부분의 연구는 연구 간 비교를 어렵게 만드는 동맥 경화 측정을 위한 다양한 방법에 초점을 맞췄습니다. 방법 중 하나에 초점을 맞춘 더 많은 연구가 필요합니다.

PHPT의 또 다른 임상적 측면은 일반 인구에 비해 고혈압 유병률이 증가한다는 것입니다. 부갑상선 절제술이 고혈압에 미치는 영향에 대한 이전 연구 결과는 일관성이 없고 모순적이었습니다. 4건의 연구에서 수술 전 고혈압 환자에 대한 부갑상선 절제술의 효과가 없다고 보고했으며 2건의 연구에서는 수술 후 고혈압 발병률이 증가한 것을 관찰했습니다. 그러나 다른 4건의 연구에서는 알려진 고혈압 환자에서 수술 후 수축기 혈압과 이완기 혈압이 유의하게 감소하는 것을 관찰했습니다.

그럼에도 불구하고 여전히 많은 불확실성이 존재하며 수술 전후 혈압과 동맥 경화 사이의 관계를 조사하는 더 많은 연구가 필요합니다. PWV는 동맥 경화의 비침습적 측정을 위한 황금 표준으로 간주되며 심혈관 질환 및 모든 원인으로 인한 사망을 예측합니다. 따라서 BP와 함께 PHPT와 심혈관 위험의 연관성을 평가하는 가장 좋은 방법입니다. 또한, 지금까지 연구 설계는 작은 모집단 규모에서 전향적이었습니다. 따라서 수술 전후 경미한 PHPT 환자의 동맥 경직도와 혈압(BP)을 비교하는 무작위 대조 시험(RCT)을 수행해야 합니다. 이 연구는 PHPT 환자의 동맥경화와 혈압을 조사하는 최초의 무작위 통제 시험(RCT)이 될 것입니다. 이 연구가 경미한 PHPT 환자의 심혈관 위험을 확립하고 PHPT 관리를 위한 향후 국제 지침에 영향을 미칠 수 있기를 바랍니다.

목표:

이 연구의 목적은 경미한 PHPT 환자가 심혈관 질환의 위험이 증가하는지 여부를 확인하는 것입니다. 일차 결과는 부갑상선 절제술(PTX) 후 3개월에 경미한 PHPT 환자에서 동맥경화와 혈압이 감소하는지 여부를 결정하는 것입니다. 동맥 경화는 PWV로, 혈압은 좌식 및 24시간 혈압으로 평가됩니다. 또한, 이 연구는 혈청 콜레스테롤 및 기타 심혈관 위험 지표에 대한 PTX의 효과를 평가할 것입니다.

가설:

1. PHPT 환자는 BP, PP(중심 맥압) 및 동맥 경화로 평가되는 심혈관 위험이 증가합니다.
2. PHPT 환자의 PWV, PP 및 BP는 PTX 후 3개월에 감소합니다.

연구 설계:

이 연구는 PHPT 환자를 등록하는 RCT로 수행됩니다. 참가자는 기준선에서 평가된 후 두 연구 그룹, 즉 PTX가 가능한 한 빨리 수행되는 그룹("초기 PTX 그룹"[EPTX-그룹]) 및 PTX가 3회 수행되는 그룹 중 하나로 무작위 배정됩니다. 연구 포함 후 개월("후기 PTX 그룹"[LPTX-그룹]). 후속 조치는 EPTX 그룹에서 PTX 후 3개월, LPTX 그룹에서 3개월 관찰 후에 수행됩니다. 등록된 모든 참가자는 기준선과 3개월 후속 조치에서 PWV, PP, BP 및 혈액 샘플을 받게 됩니다. 여성이 남성보다 훨씬 더 자주 질병의 영향을 받기 때문에 무작위화는 각 블록에 4명의 참가자가 있는 블록 무작위화로 수행됩니다. 각 블록에서 두 명의 참가자가 EPTX 또는 LPTX로 무작위 배정됩니다. 연구에 등록하는 최소 80명의 참가자(전력 계산에 대한 통계 섹션 참조)로 20개의 블록이 생성됩니다. 블록 중 4개는 연구에 참여한 남성에게 할당됩니다. 포함된 첫 번째 남성은 무작위 번호 64로 시작하고 다음 남성에게는 최대 80의 번호가 부여됩니다. 연구에 포함된 남성의 수가 같지 않으면 여성과 남성이 혼합된 블록이 구성됩니다. 치료 의도 분석(아래 참조)의 포함 기준으로 인해 80명 이상이 중도 탈락을 계산하기 위해 포함됩니다. 위에서 설명한 블록 무작위화에 대한 동일한 원칙을 따라 각각 4명의 참가자가 있는 추가 블록을 생성합니다. 16명 이상이 포함되면 81번부터 번호를 계속 받게 됩니다. PHPT 환자의 심혈관 위험에 대한 PTX의 효과를 입증할 가능성을 위해 분석은 PTX 후 정상적인 p-칼슘을 얻는 모집단으로만 제한됩니다.

오르후스 대학 병원은 덴마크 중부 지역에서 PHPT의 진단 및 치료를 위한 주요 센터입니다. 따라서 PHPT 가능성이 있는 추천된 모든 환자는 병원 방문 중에 연락을 받게 됩니다. PHPT 진단 기준을 충족하는 참가자는 프로젝트 참여를 요청받게 됩니다.

PHPT는 기준 범위의 상위 1/3 또는 그 이상에서 최소 3 측정의 상승된 p-칼슘 및 부갑상선 호르몬으로 정의됩니다.

측정:

설문지: 모든 참가자의 키와 몸무게를 측정합니다. 각 참가자에 대한 추가 정보는 이전 및 현재 질병, 골절 병력, 흡연 상태, 음주 및 약물 사용과 관련된 인터뷰/질문을 통해 수집됩니다. 약물은 처방된 모든 약물, 칼슘 및 비타민 D 보충제, 자연 의학을 다룹니다. 여성의 경우 초경 연령, 임신, 분만, 폐경, 호르몬 피임약의 이전 및 현재 사용에 대한 정보를 수집합니다.

삶의 질 평가를 위해 모든 참가자는 기준선과 3개월 후속 조치에서 서면 또는 온라인으로 36개 항목의 약식 설문 조사(SF-36)를 작성해야 합니다.

혈압: 앉은 자세에서 5분간 휴식을 취한 후 오른쪽과 왼쪽 위팔에서 혈압을 측정합니다. 기록된 혈압은 가장 낮은 혈압을 가진 팔에서 측정되며 그 사이에 2분 휴식을 취한 후 3회 측정이 수행됩니다. 마지막 2회 측정의 평균이 기록됩니다. 또한, 24시간 혈압 측정은 비우세 팔의 각 참가자에게 수행됩니다.

안압계: 10분 휴식 후 앙와위 자세에서 압평 안압계와 함께 SphygmoCor 시스템(AtCor Medical, 커프 기반 시스템)을 사용하여 PP 및 PWV를 평가합니다. 시험은 아침에 단식 참가자에 대해 기준선과 후속 조치 모두에서 수행되어 주간 변동을 방지합니다. 오른쪽 허벅지 주위에 커프를 놓고 오른쪽 경동맥에서 측정을 수행합니다. 경동맥-대퇴 PWV는 이동한 거리를 통과 시간으로 나눈 값으로 추정됩니다. 최소 2회 판독이 수행되고 두 측정에서 0.5m/s 이상의 차이가 있는 경우 3회 판독이 수행됩니다.

생화학: 아침 단식, 정맥 천자, 기준선 및 3개월 추적에서 혈액 샘플을 수집합니다. 알부민, 총 및 이온화 칼슘, 크레아티닌, hbA1C, 총 콜레스테롤, LDL, HDL, 트리글리세리드, P-PTH, P-25(OH)D의 농도는 이후 결정됩니다. 혈장은 아포지단백(Apo-A 및 Apo-B), 고감도 CRP, 인터루킨-6, TNF-알파, VCAM-1, 피브리노겐, 폰 빌레브란트 인자 및 CD40L의 추후 분석을 위해 동결됩니다.

통계량:

두 그룹 간의 차이는 연속 변수의 분포에 따라 대응 t-테스트 또는 Mann-Whitney U-테스트를 ​​사용하여 평가됩니다. Pearson의 상관 계수는 변수 간의 관계를 결정하는 데 사용됩니다. PWV, PP 및 BT를 종속 변수로 사용하는 다중 선형 회귀 분석은 연령, 혈압, 키, 흡연 상태, BMI, 항고혈압제 및 고지혈증을 조정하여 수행됩니다. 각 그룹에 40명의 참가자가 있는 샘플 크기를 사용하여 이 연구는 치료 그룹과 대조군 사이의 PWV에서 1m/s의 유의미한 차이를 감지할 수 있는 84%의 검정력을 가집니다. 이는 건강한 사람의 평균 PWV가 8.4m/s이고 표준 편차가 1.5m/s라는 가정 하에 있습니다. 평균 동맥 혈압이 91(±8)mmHg라고 가정할 때, 각 그룹에 40명의 샘플 크기는 5mmHg의 그룹 간 차이(p<0.05)를 감지할 수 있는 80%의 통계적 검정력을 허용합니다.

분석은 정상적인 p-칼슘을 섭취하는 EPTX 그룹의 참가자로 제한되므로 80-100명의 참가자를 모집하는 것을 목표로 합니다.

윤리적 측면:

이 연구는 인간을 대상으로 한 연구에 관한 헬싱키 선언에서 개발된 최신 지침에 따라 수행됩니다. 참가자는 프로젝트의 목표, 실행 및 가능한 부작용에 대해 구두 및 서면으로 통보받습니다. 프로젝트는 전적으로 자발적으로 이루어지며 참여자는 연구 기간 중 언제든지 이유 없이 동의를 철회할 수 있습니다. 참가자가 철회하기로 결정하더라도 진행 중인 치료 및 향후 치료에는 영향을 미치지 않습니다. 구두 및 서면으로 완전한 동의를 받은 참가자만 연구에 등록됩니다.

오르후스 대학 병원에서 PTX 수술을 위한 대기 기간은 일반적으로 2-3개월이므로 통제 그룹에 등록된 참가자는 추가로 2-4주를 더 기다려야 합니다. PHPT는 대부분 수년에 걸쳐 발생하는 질병이므로 LPTX 그룹에서 몇 주 동안 수술로 치료를 연기하는 것은 참가자에게 어떤 위험도 수반하지 않는 것으로 추정됩니다.