Wpływ paratyroidektomii na zdrowie układu sercowo-naczyniowego

Tło:

Od wielu lat toczy się dyskusja na temat sercowo-naczyniowych objawów pierwotnej nadczynności przytarczyc (PHPT). PHPT była kiedyś wysoce objawową chorobą z ciężkimi objawami. Obecnie obraz kliniczny choroby jest często bezobjawowy lub z kilkoma objawami w chwili rozpoznania. Może to być powodem sprzeczności literatury dotyczącej tego obszaru. W badaniach zaobserwowano zwiększoną śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych (CVD) w przypadku choroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, podczas gdy inne badania skupiające się na łagodnych chorobach nie wykazały zwiększonego ryzyka śmiertelności. Zmiana obrazu klinicznego zaburzenia na bardziej bezobjawowy sprawia, że ​​kluczowe znaczenie ma zbadanie ryzyka CVD u pacjentów z PHPT przed operacją i po niej. Wiadomo, że sztywność dużych naczyń jest predyktorem incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny. Pomiar prędkości fali tętna tętnicy szyjnej i udowej (PWV) jest uważany za złoty standard nieinwazyjnego pomiaru sztywności tętnic. Do tej pory tylko kilka badań dotyczyło związku między PWV a PHPT. W trzech prospektywnych badaniach autorzy odnotowali istotny wzrost częstości PWV w okresie przedoperacyjnym u pacjentów z PHPT w porównaniu z grupą kontrolną. 6 miesięcy po usunięciu przytarczyc w dwóch badaniach zaobserwowano istotne zmniejszenie PWV, przy czym w jednym badaniu zaobserwowano nieistotne zmniejszenie. W innym badaniu Ring i wsp. zaobserwowano jedynie nieznaczny, ale znaczący wzrost PWV u pacjentów z PHPT w porównaniu z grupą kontrolną i brak zmian po operacji w rocznej obserwacji. Jednak badanie przeprowadzone przez Tordjmana i wsp. nie wykazało różnic w PWV wśród pacjentów z PHPT w porównaniu z grupą kontrolną. Ponadto w innych badaniach zbadano zależności między sztywnością tętnic a PHPT przy użyciu wskaźnika augmentacji (AIx) lub grubości błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej (IMT) jako predyktorów sztywności tętnic. W trzech badaniach skupiających się na AIx odnotowano zwiększoną aktywność AIx u pacjentów z PHPT, podczas gdy w dwóch innych badaniach nie zaobserwowano zwiększonej aktywności AIx u pacjentów z PHPT w porównaniu z grupą kontrolną. Stosując metody IMT, w dwóch badaniach odnotowano znaczny wzrost IMT u pacjentów z PHPT w okresie przedoperacyjnym w porównaniu z grupą kontrolną oraz znaczny spadek po usunięciu przytarczyc. Ponadto w badaniu przeprowadzonym przez Walkera i wsp. zaobserwowano zwiększoną IMT u pacjentów z PHPT w porównaniu z grupą kontrolną, ale w kolejnym badaniu kontrolnym nie stwierdzono zmian w IMT po operacji. Natomiast w jednym badaniu nie stwierdzono różnic w IMT u pacjentów z PTHP przed operacją i po niej. Większość dotychczasowych badań koncentrowała się na różnych metodach pomiaru sztywności tętnic, co utrudnia porównywanie badań. Konieczne są dalsze badania z naciskiem na jedną z metod.

Innym aspektem klinicznym nadciśnienia tętniczego jest zwiększona częstość występowania nadciśnienia tętniczego w porównaniu z populacją ogólną. Wyniki wcześniejszych badań nad wpływem paratyroidektomii na nadciśnienie były niespójne i sprzeczne. W czterech badaniach nie stwierdzono wpływu usunięcia przytarczyc na pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przed operacją, aw dwóch badaniach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nadciśnienia tętniczego po operacji. Jednak w czterech innych badaniach zaobserwowali istotne pooperacyjne zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego BP wśród znanych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym podczas obserwacji.

Niemniej jednak nadal istnieje wiele niepewności i konieczne są dalsze badania dotyczące związku między BP a sztywnością tętnic przed i po operacji. PWV jest uważany za złoty standard nieinwazyjnych pomiarów sztywności tętnic i predyktor zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny. Jest to zatem najlepsze podejście do oceny związku PHPT i ryzyka sercowo-naczyniowego w połączeniu z BP. Ponadto do tej pory projekt badania był prospektywny przy małych populacjach. Dlatego musimy przeprowadzić randomizowane badanie kontrolowane (RCT) porównujące sztywność tętnic i ciśnienie krwi (BP) u pacjentów z łagodną postacią nadciśnienia tętniczego przed i po operacji. To badanie będzie pierwszym przeprowadzonym randomizowanym badaniem kontrolowanym (RCT) oceniającym sztywność tętnic i BP u pacjentów z PHPT. Mamy nadzieję, że to badanie będzie w stanie określić ryzyko sercowo-naczyniowe u pacjentów z łagodnym PHPT i będzie miało wpływ na przyszłe międzynarodowe wytyczne dotyczące leczenia nadciśnienia tętniczego.

Cel:

Celem tego badania jest ustalenie, czy pacjenci z łagodną postacią PHPT mają zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Głównym celem jest ustalenie, czy sztywność tętnic i BP zmniejszą się u pacjentów z łagodną nadczynnością tarczycy po 3 miesiącach od usunięcia przytarczyc (PTX). Sztywność tętnic będzie oceniana jako PWV, a BP jako siedzące i 24-godzinne BP. Ponadto badanie oceni wpływ PTX na poziom cholesterolu w surowicy i inne markery ryzyka sercowo-naczyniowego.

Hipoteza:

1. Pacjenci z PHPT mają zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe oceniane na podstawie BP, PP (ośrodkowe ciśnienie tętna) i sztywności tętnic.
2. PWV, PP i BP u pacjentów z PHPT zmniejszą się 3 miesiące po PTX.

Projekt badania:

Badanie zostanie przeprowadzone jako RCT obejmujące pacjentów z PHPT. Uczestnicy zostaną ocenieni na początku badania, a następnie losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup badawczych, tj. grupy, w której PTX wykonuje się tak szybko, jak to możliwe („grupa wczesnej PTX” [grupa EPTX]) oraz grupy, w której PTX wykonuje się trzy miesięcy po włączeniu do badania („grupa późnego PTX” [grupa LPTX]). Obserwacja zostanie przeprowadzona 3 miesiące po PTX w grupie EPTX i po 3 miesiącach obserwacji w grupie LPTX. Wszyscy zarejestrowani uczestnicy zostaną poddani próbkom PWV, PP, BP i krwi na początku badania i podczas 3-miesięcznej obserwacji. Ponieważ kobiety są dotknięte chorobą znacznie częściej niż mężczyźni, randomizacja zostanie przeprowadzona jako randomizacja blokowa z 4 uczestnikami w każdym bloku. W każdym bloku dwóch uczestników zostanie losowo przydzielonych do grupy EPTX lub LPTX. Przy minimalnej liczbie 80 uczestników (zobacz sekcję statystyk w celu obliczenia mocy) zapisujących się do badania zostanie utworzonych 20 bloków. Cztery z bloków zostaną przydzielone mężczyznom w badaniu. Pierwszy włączony mężczyzna rozpocznie losowanie z numerem 64, a następnie kolejni mężczyźni otrzymają numery do 80. Jeśli liczba mężczyzn objętych badaniem jest nierówna, zostanie skonstruowany blok z mieszanką kobiet i mężczyzn. Ze względu na kryteria włączenia w analizie zamiaru leczenia (patrz poniżej) ponad 80 osób zostanie włączonych do obliczenia pod kątem rezygnacji. Ta sama zasada randomizacji bloków, jak opisano powyżej, zostanie zastosowana, tworząc dodatkowe bloki z czterema uczestnikami w każdym. Jeśli uwzględnionych jest więcej niż 16 mężczyzn, będą oni nadal otrzymywać numery od 81. Ze względu na prawdopodobieństwo wykazania wpływu PTX na ryzyko sercowo-naczyniowe u pacjentów z PHPT analiza zostanie ograniczona tylko do populacji, która po PTX uzyska normalny poziom p-wapnia.

Szpital Uniwersytecki w Aarhus jest głównym ośrodkiem diagnostyki i leczenia nadciśnienia tętniczego w regionie centralnej Danii. W związku z tym podczas wizyty w szpitalu skontaktujemy się ze wszystkimi skierowanymi pacjentami z możliwym PHPT. Uczestnicy spełniający kryteria diagnostyczne nadciśnienia tętniczego zostaną zaproszeni do udziału w projekcie.

PHPT definiuje się jako podwyższone stężenie p-wapnia w co najmniej 3 pomiarach i stężenie hormonu przytarczyc w górnej jednej trzeciej lub powyżej zakresu referencyjnego.

Wymiary:

Kwestionariusze: Wzrost i waga będą mierzone u wszystkich uczestników. Dodatkowe informacje o każdym uczestniku zostaną zebrane w drodze wywiadu/kwestionariuszy, które dotyczą: przebytych i obecnych chorób, historii złamań, palenia tytoniu, spożywania alkoholu i stosowania leków. Leki obejmują wszystkie leki na receptę, suplementację wapnia i witaminy D oraz medycynę naturalną. W przypadku kobiet będziemy gromadzić informacje na temat wieku pierwszej miesiączki, ciąży, porodu, menopauzy oraz wcześniejszego i obecnego stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

W celu oceny jakości życia wszyscy uczestnicy zostaną poproszeni o wypełnienie 36-punktowej krótkiej ankiety (SF-36) w formie pisemnej lub online na początku badania i po 3 miesiącach obserwacji.

Ciśnienie krwi: Po 5 minutach odpoczynku w pozycji siedzącej BP zostanie zmierzone zarówno w prawym, jak i lewym ramieniu. Zarejestrowane BP zostanie zmierzone w ramieniu z najniższym BP z trzema kolejnymi pomiarami wykonanymi z 2-minutową przerwą pomiędzy nimi. Zostanie zarejestrowana średnia z ostatnich 2 pomiarów. Ponadto u każdego uczestnika w ramieniu niedominującym zostanie wykonany 24-godzinny pomiar BP.

Tonometria: W pozycji leżącej po 10 minutach odpoczynku PP i PWV ocenia się za pomocą systemu SphygmoCor (AtCor Medical, system mankietowy) z tonometrią aplanacyjną. Test zostanie przeprowadzony na osobach na czczo rano, zarówno na początku badania, jak i podczas obserwacji, aby uniknąć wahań dobowych. Mankiet jest zakładany na prawe udo, podczas gdy pomiary będą wykonywane na prawej tętnicy szyjnej. PWV tętnicy szyjnej i udowej szacuje się jako przebytą odległość podzieloną przez czas przejścia. Wykonywane są minimum 2 odczyty, aw przypadku różnicy w obu pomiarach większej niż 0,5 m/s wykonuje się trzy pomiary.

Biochemia: Próbki krwi będą pobierane rano na czczo, przez nakłucie żyły, na początku badania i po 3 miesiącach obserwacji. Następnie zostaną oznaczone stężenia albumin, wapnia całkowitego i zjonizowanego, kreatyniny, hbA1C, cholesterolu całkowitego, LDL, HDL, trójglicerydów, P-PTH, P-25(OH)D. Osocze zostanie zamrożone do późniejszej analizy apolipoproteiny (Apo-A i Apo-B), wysokoczułego CRP, interleukiny-6, TNF-alfa, VCAM-1, fibrynogenu, czynnika von Willebranda i CD40L.

Statystyczny:

Różnica między dwiema grupami zostanie oceniona za pomocą testu t dla par lub testu U Manna-Whitneya, w zależności od rozkładu zmiennych ciągłych. Współczynnik korelacji Pearsona zostanie wykorzystany do wyznaczenia zależności między zmiennymi. Analiza regresji wieloliniowej z PWV, PP i BT jako zmiennymi zależnymi zostanie przeprowadzona z uwzględnieniem wieku, BP, wzrostu, palenia tytoniu, BMI, leków przeciwnadciśnieniowych i hiperlipidemii. Przy próbie liczącej 40 uczestników w każdej grupie badanie ma 84% moc wykrywania znaczącej różnicy w PWV wynoszącej 1 m/s między grupami leczonymi i kontrolnymi. Jest to przy założeniu, że zdrowa osoba ma średnią PWV 8,4 m/s i odchylenie standardowe 1,5 m/s. Zakładając średnie ciśnienie tętnicze krwi na poziomie 91 (±8) mm Hg, próba licząca 40 uczestników w każdej grupie pozwoli z 80% mocą statystyczną wykryć różnicę między grupami wynoszącą 5 mm Hg (p<0,05).

Ponieważ analiza będzie ograniczona tylko do uczestników grupy EPTX uzyskujących normalny p-wapń, naszym celem będzie rekrutacja 80-100 uczestników.

Aspekty etyczne:

Badanie jest prowadzone zgodnie z aktualnymi wytycznymi zawartymi w Deklaracji Helsińskiej dotyczącej badań z udziałem ludzi. Uczestnicy zostaną poinformowani ustnie i pisemnie o celu projektu, realizacji i możliwych skutkach ubocznych. Udział w projekcie jest całkowicie dobrowolny, a uczestnicy mogą wycofać swoją zgodę w dowolnym momencie trwania badania, bez podania przyczyny. Nie wpłynie to na trwające i przyszłe leczenie, jeśli uczestnicy zdecydują się wycofać. Do badania zostaną włączeni tylko uczestnicy, którzy wyrazili pełną zgodę ustną i pisemną.

Okres oczekiwania na operację PTX w Szpitalu Uniwersyteckim w Aarhus wynosi zwykle 2-3 miesiące, dlatego zapisani uczestnicy z grupy kontrolnej będą czekać maksymalnie 2-4 dodatkowe tygodnie. Ponieważ PHPT najczęściej jest chorobą, która rozwija się przez kilka lat, zakłada się, że odłożenie leczenia chirurgicznego o kilka tygodni w grupie LPTX nie niesie ze sobą żadnego ryzyka dla uczestników.