Effekt av parathyreoidektomi på kardiovaskulær helse

Bakgrunn:

Den kardiovaskulære manifestasjonen av primær hyperparathyroidisme (PHPT) har vært omdiskutert i mange år. PHPT var en gang en svært symptomatisk sykdom med alvorlige symptomer. I dag er den kliniske presentasjonen av sykdommen ofte asymptomatisk eller med få symptomer ved diagnose. Dette kan være årsaken til at litteraturen om dette området er motstridende. Studier har observert økt dødelighet forårsaket av kardiovaskulære sykdommer (CVD) ved moderat til alvorlig sykdom, mens andre studier med fokus på mild sykdom ikke observerte økt risiko for dødelighet. Et skifte i den kliniske presentasjonen av lidelsen til et mer asymptomatisk utseende gjør det sentralt å undersøke CVD-risiko hos pasienter med PHPT før og etter operasjonen. Storarteriell stivhet er kjent for å være en prediktor for kardiovaskulære hendelser og dødelighet av alle årsaker. Måling av carotis-femoral pulse wave velocity (PWV) regnes som gullstandarden for ikke-invasiv måling av arteriell stivhet. Til dags dato har bare få studier undersøkt forholdet mellom PWV og PHPT. I tre prospektive studier rapporterte forfatterne en signifikant økning i PWV preoperativ hos PHPT-pasienter sammenlignet med kontroller. 6 måneder etter paratyreoidektomi observerte to av studiene en signifikant reduksjon i PWV, hvor en studie observerte en ikke-signifikant reduksjon. En annen studie av Ring et al observerte bare en svakt, men signifikant økt PWV hos PHPT-pasienter sammenlignet med kontroller og ingen endringer etter operasjon ved 1-års oppfølging. En studie av Tordjman et al observerte imidlertid ingen forskjeller i PWV blant PHPT-pasienter sammenlignet med kontroller. I tillegg har andre studier utforsket sammenhengen mellom arteriell stivhet og PHPT ved å bruke enten augmentation index (AIx) eller carotis intima-media thickness (IMT) som prediktorer for arteriell stivhet. Tre studier med fokus på AIx rapporterte en økt AIx hos PHPT-pasienter, mens to andre studier ikke observerte økt AIx hos PHPT-pasienter sammenlignet med kontroller. Ved bruk av IMT-metodene rapporterte to studier en signifikant økt IMT hos PHPT-pasienter preoperativ sammenlignet med kontroller og en signifikant reduksjon etter paratyreoidektomi. Videre observerte en studie av Walker et al en økt IMT hos PHPT-pasienter sammenlignet med kontroller, men i en påfølgende oppfølgingsstudie var det ingen endringer i IMT etter operasjonen. I kontrast rapporterte en studie ingen forskjeller i IMT hos PTHP-pasienter før og etter operasjonen. Mesteparten av forskningen så langt har fokusert på ulike metoder for måling av arteriell stivhet som gjør en sammenligning mellom studier vanskelig. Mer forskning med fokus på en av metodene er nødvendig.

Et annet klinisk aspekt ved PHPT er den økte forekomsten av hypertensjon sammenlignet med den generelle befolkningen. Tidligere forskningsfunn på parathyreoidektomis effekt på hypertensjon har vært inkonsekvente og motstridende. Fire studier rapporterte ingen effekt av paratyreoidektomi på preoperative hypertensive pasienter og i to studier observerte de økt forekomst av hypertensjon etter operasjon. I fire andre studier observerte de imidlertid en signifikant postoperativ reduksjon i systolisk og diastolisk BP blant kjente hypertensive pasienter ved oppfølging.

Likevel eksisterer det fortsatt mye usikkerhet og mer forskning som undersøker sammenhengen mellom BP og arteriell stivhet pre- og postoperativ er nødvendig. PWV regnes som gullstandarden for ikke-invasive målinger av arteriell stivhet og en prediktor for kardiovaskulære hendelser og dødelighet av alle årsaker. Det er derfor den beste tilnærmingen for å vurdere sammenhengen mellom PHPT og kardiovaskulær risiko i kombinasjon med BP. I tillegg har studiedesign til nå vært prospektivt med små populasjonsstørrelser. Derfor må vi utføre en randomisert kontrollert studie (RCT) som sammenligner arteriell stivhet og blodtrykk (BP) hos pasienter med mild PHPT før og postoperativt. Denne studien vil være den første utførte randomiserte kontrollerte studien (RCT) som undersøker arteriell stivhet og blodtrykk hos pasienter med PHPT. Forhåpentligvis vil denne studien kunne etablere kardiovaskulær risiko hos pasienter med mild PHPT og ha innflytelse på fremtidige internasjonale retningslinjer for behandling av PHPT.

Mål:

Målet med denne studien er å finne ut om pasienter med mild PHPT har økt risiko for hjerte- og karsykdommer. Det primære resultatet er å bestemme om arteriell stivhet og blodtrykk vil avta hos pasienter med mild PHPT 3 måneder etter parathyreoidektomi (PTX). Arteriell stivhet vil bli vurdert som PWV og BP som sittende og 24-timers BP. I tillegg vil studien evaluere effekten av PTX på serumkolesterol og andre markører for kardiovaskulær risiko.

Hypotese:

1. Pasienter med PHPT har økt kardiovaskulær risiko vurdert ved BP, PP (sentralt pulstrykk) og arteriell stivhet.
2. PWV, PP og BP hos pasienter med PHPT vil avta 3 måneder etter PTX.

Studere design:

Studien vil bli utført som en RCT som registrerer pasienter med PHPT. Deltakerne vil bli vurdert ved baseline og deretter randomisert til en av to studiegrupper, dvs. en gruppe der PTX utføres så snart som mulig ("tidlig PTX-gruppe" [EPTX-gruppe]) og en gruppe hvor PTX utføres tre måneder etter studieinkludering ("sen PTX-gruppe" [LPTX-gruppe]). Oppfølging vil bli utført 3 måneder etter PTX i EPTX-gruppen og etter 3 måneders observasjon i LPTX-gruppen. Alle påmeldte deltakere vil gjennomgå PWV, PP, BP og blodprøver ved baseline og ved 3-måneders oppfølging. Siden kvinner rammes av sykdommen vesentlig oftere enn menn, vil randomiseringen utføres som en blokkrandomisering med 4 deltakere i hver blokk. I hver blokk vil to deltakere bli randomisert til enten EPTX eller LPTX. Med minimum 80 deltakere (se statistikkdelen for effektberegning) vil det bli opprettet 20 blokker på studiet. Fire av blokkene vil bli tildelt mennene i studien. Den første mannen som er inkludert vil starte med randomiseringstallet 64 og deretter vil følgende menn få tall opp til 80. Dersom mennene som inngår i studien er et ulikt antall, vil det bli konstruert en blokk med en blanding av kvinner og menn. På grunn av inklusjonskriteriene i intensjonsbehandlingsanalysen (se nedenfor) vil mer enn 80 personer inkluderes for å beregne frafall. Det samme prinsippet for blokkrandomisering som beskrevet ovenfor vil bli fulgt og opprettet ytterligere blokker med fire deltakere i hver. Hvis mer enn 16 menn er inkludert, vil de fortsette å motta tall fra 81. For sannsynligheten for å demonstrere en effekt av PTX på kardiovaskulær risiko hos PHPT-pasienter, vil analysen være begrenset til populasjonen som oppnår normalt p-kalsium etter PTX.

Aarhus Universitetssykehus er det primære senteret for diagnostikk og behandling av PHPT i Region Midt-Danmark. Derfor vil alle henviste pasienter med mulig PHPT bli kontaktet under sykehusbesøket. Deltakere som oppfyller diagnosekriteriene for PHPT vil bli bedt om å delta i prosjektet.

PHPT er definert som forhøyet p-kalsium av minimum 3 målinger og parathyroidhormon i den øvre tredjedelen av eller over referanseområdet.

Målinger:

Spørreskjema: Høyde og vekt vil bli målt på alle deltakere. Ytterligere informasjon om hver deltaker vil bli samlet inn gjennom intervju/spørreskjemaer som gjelder: tidligere og nåværende sykdommer, historie med brudd, røykestatus, inntak av alkohol og bruk av medisiner. Medisiner dekker all foreskrevet medisin, kalsium- og vitamin-D-tilskudd og naturmedisin. Når det gjelder kvinner, vil vi samle informasjon om alder ved menarche, graviditet, fødsel, overgangsalder og tidligere og nåværende bruk av hormonelle prevensjonsmidler.

For vurdering av livskvalitet vil alle deltakere bli bedt om å fylle ut 36-Item Short Form Survey (SF-36) enten i skriftlig form eller online ved baseline og ved 3-måneders oppfølging.

Blodtrykk: Etter 5 minutters hvile i sittende stilling vil BP måles i både høyre og venstre overarm. Registrert BP vil bli målt i armen med det laveste BP med tre påfølgende målinger utført med 2 minutters hvile mellom. Gjennomsnittet av de 2 siste målingene vil bli registrert. Videre vil det bli utført en 24-timers BP-måling på hver deltaker i den ikke-dominante armen.

Tonometri: I liggende stilling etter 10 minutters hvile vurderes PP og PWV ved hjelp av SphygmoCor-systemet (AtCor Medical, mansjettbasert system) med applanasjonstonometri. Testen vil bli utført på fastende deltakere om morgenen både ved baseline og ved oppfølging for å unngå daglig variasjon. En mansjett plasseres rundt høyre lår mens målinger vil bli utført på høyre halspulsåre. Carotis-femoral PWV er estimert som tilbakelagt distanse delt på transittid. Det utføres minimum 2 avlesninger og der det er mer enn 0,5 m/s forskjell på de to målingene utføres en tre.

Biokjemi: Blodprøver vil bli tatt om morgenen fastende, gjennom en venepunktur, ved baseline og ved 3-måneders oppfølging. Konsentrasjonene av albumin, totalt og ionisert kalsium, kreatinin, hbA1C, totalkolesterol, LDL, HDL, triglyserider, P-PTH, P-25(OH)D vil senere bli bestemt. Plasma vil fryses ned for senere analyse av apolipoprotein (Apo-A og Apo-B), høysensitiv CRP, interleukin-6, TNF-alfa, VCAM-1, fibrinogen, von Willebrand faktor og CD40L.

Statistikk:

Forskjellen mellom de to gruppene vil bli vurdert ved å bruke enten en paret t-test eller Mann-Whitney U-test avhengig av fordeling for kontinuerlige variabler. Pearsons korrelasjonskoeffisient vil bli brukt for å bestemme sammenhenger mellom variabler. Multippel-lineær regresjonsanalyse med PWV, PP og BT som de avhengige variablene vil bli utført med justering for alder, BP, høyde, røykestatus, BMI, antihypertensive medisiner og hyperlipidemi. Med en prøvestørrelse på 40 deltakere i hver gruppe har studien 84 % kraft til å oppdage en signifikant forskjell i PWV på 1 m/s mellom behandlings- og kontrollgruppene. Dette er under forutsetninger om at en frisk person har en gjennomsnittlig PWV på 8,4 m/s og et standardavvik på 1,5 m/s. Forutsatt et gjennomsnittlig arterielt blodtrykk på 91 (±8) mm Hg, vil en prøvestørrelse på 40 deltakere i hver gruppe tillate en 80 % statistisk kraft for å oppdage en mellomgruppeforskjell på 5 mm Hg (p<0,05).

Siden analysen kun vil være begrenset til deltakerne i EPTX-gruppen som oppnår normalt p-kalsium, vil vi sikte på å rekruttere 80-100 deltakere.

Etiske aspekter:

Studien er utført i henhold til gjeldende retningslinjer utviklet i Helsingfors-erklæringen angående forskning med mennesker. Deltakerne vil bli informert muntlig og skriftlig om prosjektets mål, gjennomføring og mulige bivirkninger. Prosjektet er helt frivillig og deltakerne kan trekke tilbake samtykket sitt når som helst i løpet av studien, uten noen grunn. Det vil ikke påvirke deres pågående og fremtidige behandlinger dersom en deltaker bestemmer seg for å trekke seg. Kun deltakere gitt fullt samtykke muntlig og skriftlig vil bli registrert i studien.

Ventetiden for en PTX-operasjon ved Aarhus Universitetssykehus er normalt 2-3 måneder og derfor vil de påmeldte deltakerne i kontrollgruppen maksimalt vente 2-4 uker ekstra. Ettersom PHPT oftest er en sykdom som utvikler seg over flere år, antas ikke utsettelse av behandlingen ved kirurgi i noen uker i LPTX-gruppen å medføre noen risiko for deltakerne.