TAVI中の脳血管塞栓性イベントの発症における予防的チカグレルまたはアセチルサリチル酸とのクロピドグレル対アセチルサリチル酸との安全性と有効性を評価する試験 (PTOLEMAIOS)

TAVI は最近、手術不能または外科的弁置換のリスクが高い症候性大動脈弁狭窄症の患者に代替治療法を提供しました。

TAVI を受けている患者の 70% 以上が新たな脳梗塞病変を発症することが MRI 研究で記録されています。 これらのうち、臨床的に重要なイベント (一過性脳虚血発作、無効化および非無効化脳卒中) を表すのは 3% から 6% のみです。 リスクの低い患者や若年層での TAVI の拡大が予想されるため、無症状の脳病変でさえ非常に重要になる [7]。

TAVI 中の臨床的に明らかな脳卒中または「沈黙の」脳卒中は、さまざまなメカニズムに起因する可能性があります。 TAVI 中の脳虚血の原因は多因子性です。 提案されたメカニズムの 1 つは、TAVI 中または TAVI 後の不適切な血小板阻害による、大動脈のアテローム硬化性プラークと生体弁フレームおよび組織の両方での血栓形成のリスクの増加です。 さらに、TAVI 後の弁の不完全な内皮被覆の存在下での高い残留血小板反応性は、フィブリン/血小板血栓の形成を促進する可能性があります。 他の機序には、様々な起源からの塞栓形成、すなわち上行大動脈または大動脈弓からのアテローム塞栓症、大動脈弁からの石灰塞栓症、カテーテルからの血栓塞栓症が含まれます。

血小板は、動脈血栓症を促進することに加えて、プラーク進行のさまざまな非血栓性炎症経路において重要な役割を果たしているという観察により、脳虚血性イベントに対する予防療法の主な標的です。公開された臨床研究で文書化されているように、TAVI中に実行されたTCDで認識されます。 TCD は、神経学的介入 (TAVI、心房中隔欠損症/特許型卵円閉鎖術、頸動脈内膜切除術など) 中の承認された監視技術です。 さらに、塞栓形成の可能性を評価するために TAVI 中に TCD を利用する研究が利用可能です。 TCD は、定量化され、神経学的イベントと潜在的に相関している可能性のある HITS を観察します。 ただし、このアプローチでは塞栓の正確な発生源や構成を識別することはできないことに注意してください。二重抗血小板療法と比較した場合の処置後の脳画像。

TAVI 後の最初の数日間は、血栓塞栓症のリスクが最も高いため、この処置に関しては、特別な治療および診断アプローチを考慮する必要があります。 同様に、外科的生体弁移植では、処置後 3 か月以内に血栓塞栓症のリスクが高くなることが示されています。

生物学的大動脈弁置換後の ASA による単剤療法の投与は、血栓塞栓症の発生率の改善を示すことができませんでした。 二重抗血小板療法は伝統的に TAVI の前に開始され、6 か月間継続されます。 それにもかかわらず、これらの脆弱な高齢患者では、二重抗血小板療法は出血のリスクを高めます。 さらに、これらの薬剤によって達成される保護には疑問があり、アスピリンとクロピドグレルに対する耐性が高い割合で観察されています。

血小板機能検査は、経皮的冠動脈インターベンション後の有害転帰のリスクが高い患者を特徴付けることが証明されています。 ただし、この増加したリスクを克服するための薬理学的介入は確立されていません。

Ticagrelor の使用は、より強力な抗血栓効果にもかかわらず、主要な出血合併症を大幅に増加させることなく、急性冠症候群 (ACS) における脳虚血イベントを減少させることが証明されています。 さらに、頭蓋内出血または致命的な脳卒中のリスクが低いため、Ticagrelorを使用すると総死亡率が大幅に減少しました。

DISPERSE-2 試験では、クロピドグレルと比較してチカグレロールで観察された軽度の出血率がわずかに高かった。しかし、主要な出血イベントは Ticagrelor の方が低かった. 全体として、総出血イベントは、チカグレロール群とクロピドグレル群、および追加の抗血栓薬を服用している患者や侵襲的処置を受けている患者で同様でした. しかし、Ticagrelor の半減期はわずか 12 時間であるため、Ticagrelor の投与により、抗血小板薬の中止が必要になった場合の柔軟性と安全性が向上します [16]。 さらに重要なことに、チカグレロールは可逆的な血小板阻害剤であり、それぞれ血小板細胞膜受容体とシクロオキシゲナーゼ酵素に不可逆的に結合し、その効果が血小板の寿命の間持続するクロピドグレルと ASA とは対照的です。 したがって、抗血小板療法の段階的縮小が必要な出血イベントの場合、Ticagrelor による単剤療法がより安全な選択肢であることが証明される可能性があります。

チカグレロールは、クロピドグレルよりも血小板凝集の開始が早く、より強力な阻害を示すことが実証されています。 チカグレロルのこれらの特性は、クロピドグレルと比較して血栓症の転帰率の低下に寄与する可能性があります。 しかし、より強力な抗血小板薬である Ticagrelor および Prasugrel では、出血イベントが懸念されます。 この出血のリスクは ASA の併用投与量と相関しているため、この研究のバックグラウンド療法として 80mg の ASA の最低有効量が選択されました。

別のチエノピリジン薬であるプラスグレルと比較して、チカグレロールは、経皮的冠動脈インターベンションを受けている患者の微小循環に対してより強力な効果をもたらすことが示されています。

さらに、TAVI中およびTAVI後の現在の抗血小板レジメンの使用は、臨床データによって十分に確立されていません。 現在、TAVI の前の抗血小板前治療に関するガイドラインはありません。 欧州心臓病学会の診療ガイドライン (2012 年) では、具体的な推奨事項をさらに提示することなく、TAVI 後の早期に二重抗血小板レジメンが実際に処方されることが示唆されています。 そのようなものであり、TAVI の周術期に二重抗血小板療法が広く臨床的に使用されているにもかかわらず、生体弁での血栓形成の症例が報告されています。 製造業者は、これらの事象は生体弁の最適でない手術配置に起因すると考えているため、臨床的に重大な脳虚血事象を引き起こす可能性のある塞栓の形成を減らすために、生体弁の配置には注意が必要です。 Ticagrelor を併用したより強力な二重抗血小板レジメンの使用は、この点でより効率的であることが証明される可能性があります。

本研究は、1 つの新しい抗血小板薬による血小板阻害が、現在使用されているクロピドグレルよりも、TAVI 中の脳循環における微小塞栓形成から脳をよりよく保護するかどうかを評価することを目的としています。 中大脳動脈の TCD で評価した場合、TAVI を受けている患者における Ticagrelor と ASA と Clopidogrel と ASA の併用による治療では、HITS が少なくなるという仮説を立てています。

これは、両中大脳動脈のTCDで評価された脳塞栓イベントに関するTAVIを受けている被験者において、アセチルサリチル酸を含むチカグレロールとアセチルサリチル酸を含むクロピドグレルによる治療を直接比較した最初の研究です。 Ticagrelor グループで HITS 数が大幅に減少したことが証明されれば、TAVI 被験者の脳虚血性病変を減少させる可能性が示唆されます。 間違いなく、TAVI 受験者の数は増加し、年齢も低下しているため、神経学的影響の予防が最も重要です。