Un essai pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de TicagrelOr prophylactique avec acide acétylsalicylique versus CLopidogrel avec acide acétylsalicylique dans le développement d'événements emboliques cérébrovasculaires pendant le TAVI (PTOLEMAIOS)

TAVI a récemment fourni une alternative thérapeutique aux patients atteints de sténose aortique symptomatique qui sont inopérables ou à haut risque de remplacement valvulaire chirurgical.

Il a été documenté par des études IRM que > 70 % des patients subissant un TAVI développent de nouvelles lésions d'infarctus cérébral. Parmi ceux-ci, seuls ~3% à ~6% représentent des événements cliniquement significatifs (accidents ischémiques transitoires, AVC invalidants et non invalidants). Avec l'expansion attendue du TAVI chez les patients à faible risque et à un âge plus jeune, même les lésions cérébrales silencieuses seront d'une importance majeure [7], ainsi les moyens de le surmonter ou de le diminuer auront une pénétration rapide et large.

Un accident vasculaire cérébral cliniquement apparent ou "silencieux" pendant le TAVI peut être attribué à une gamme de mécanismes différents. L'origine d'une ischémie cérébrale au cours du TAVI est multifactorielle. L'un des mécanismes proposés est le risque accru de formation de thrombus à la fois sur les plaques athérosclérotiques aortiques et sur le cadre et le tissu de la valve bioprothétique en raison d'une inhibition plaquettaire inadéquate pendant ou après le TAVI. De plus, une réactivité plaquettaire résiduelle élevée en présence d'une couverture endothéliale incomplète de la valve après TAVI peut favoriser la formation de thrombi fibrine/plaquettaire. D'autres mécanismes impliquent une embolisation d'origines diverses, c'est-à-dire une athéroembolie de l'aorte ascendante ou de la crosse aortique, des embolies calcifiantes de la valve aortique, une thromboembolie des cathéters.

Les plaquettes sont la cible principale du traitement préventif contre les événements ischémiques cérébraux, en raison de l'observation qu'en plus de favoriser la thrombose artérielle, les plaquettes ont un rôle clé dans diverses voies non thrombotiques et inflammatoires de la progression de la plaque Les événements cliniques emboliques apparents ou "silencieux" peuvent être reconnu avec le TCD effectué pendant le TAVI, comme documenté dans les études cliniques publiées. La TCD est une technique de surveillance acceptée lors d'interventions neurologiques (telles que TAVI, communication interauriculaire/fermeture ovale de la forme perméable, endartériectomie carotidienne). De plus, des études utilisant le TCD pendant le TAVI pour l'évaluation de l'embolisation potentielle sont disponibles. Le TCD observe des HITS qui peuvent être quantifiés et potentiellement corrélés avec des événements neurologiques. Cependant, il convient de noter que cette approche n'est pas en mesure de discriminer la source ou la composition exacte des embolies. L'utilisation de dispositifs de protection embolique (par exemple, le système Embrella Embolic Deflector) pendant le TAVI a montré de manière surprenante une augmentation du nombre de lésions ischémiques cérébrales sur imagerie cérébrale post-opératoire par rapport à la bithérapie antiplaquettaire.

Les premiers jours suivant le TAVI comportent le risque le plus élevé d'événement thromboembolique, des approches thérapeutiques et diagnostiques spéciales doivent donc être prises en considération lors de cette procédure. De même, l'implantation de valves bioprothétiques chirurgicales a montré un risque plus élevé d'événements thromboemboliques dans les 3 mois suivant la procédure.

L'administration d'une monothérapie avec de l'AAS après un remplacement valvulaire aortique biologique n'a pas montré d'amélioration de l'incidence des événements thromboemboliques. La bithérapie antiplaquettaire est traditionnellement débutée avant le TAVI et poursuivie pendant 6 mois. Néanmoins, chez ces patients âgés fragiles, la bithérapie antiplaquettaire augmente le risque hémorragique. De plus, la protection obtenue par ces agents est discutable et une résistance à l'aspirine et au clopidogrel a été observée dans un pourcentage élevé.

Il a été prouvé que les tests de la fonction plaquettaire caractérisent les patients à haut risque d'issue indésirable après des interventions coronariennes percutanées. Cependant, les interventions pharmacologiques pour surmonter ce risque accru n'ont pas été établies.

Il a été prouvé que l'utilisation de Ticagrelor réduit les événements ischémiques cérébraux dans les syndromes coronariens aigus (SCA) sans augmenter de manière significative les complications hémorragiques majeures, malgré l'effet antithrombotique plus puissant. De plus, la mortalité totale a été considérablement réduite avec le ticagrelor, car le risque d'hémorragie intracrânienne ou d'accident vasculaire cérébral mortel était faible.

Dans l'essai DISPERSE-2, des taux légèrement plus élevés de saignements mineurs ont été observés avec le ticagrélor par rapport au clopidogrel ; cependant, les événements hémorragiques majeurs étaient moins nombreux avec le ticagrélor. Dans l'ensemble, le nombre total d'événements hémorragiques était similaire dans les groupes Ticagrelor et Clopidogrel, ainsi que chez les patients recevant des agents antithrombotiques supplémentaires ou subissant des procédures invasives. Cependant, l'administration de Ticagrelor permet une plus grande flexibilité et sécurité si le besoin d'arrêt des agents antiplaquettaires devait se faire sentir, car il a une demi-vie de seulement 12 heures [16]. Plus important encore, le ticagrélor est un inhibiteur plaquettaire réversible, contrairement au clopidogrel et à l'AAS qui se lient de manière irréversible aux récepteurs de la membrane cellulaire plaquettaire et à l'enzyme cyclooxygénase respectivement, et dont les effets persistent pendant toute la durée de vie des plaquettes. Par conséquent, en cas d'événement hémorragique nécessitant une désescalade du traitement antiplaquettaire, la monothérapie par Ticagrelor pourrait s'avérer l'option la plus sûre.

Il a été documenté que le ticagrelor démontre un déclenchement plus rapide et une inhibition plus puissante de l'agrégation plaquettaire que le clopidogrel. Ces propriétés du ticagrelor peuvent contribuer à réduire les taux d'issues thrombotiques par rapport au clopidogrel. Cependant, les événements hémorragiques sont une préoccupation avec les agents antiplaquettaires plus puissants Ticagrelor et Prasugrel. Ce risque de saignement est corrélé à la dose concomitante d'AAS, c'est pourquoi la dose efficace la plus faible de 80 mg d'AAS a été choisie comme traitement de fond pour cette étude.

Comparé au Prasugrel, un autre médicament à base de thiénopyridine, le Ticagrelor a montré un effet plus puissant sur la microcirculation des patients subissant une intervention coronarienne percutanée.

De plus, l'utilisation des schémas thérapeutiques antiplaquettaires actuels pendant et après le TAVI n'a pas été bien établie par des données cliniques. Actuellement, il n'existe pas de lignes directrices concernant le prétraitement antiplaquettaire avant le TAVI. Les directives de pratique de la Société européenne de cardiologie (2012) suggèrent que, dans la vie réelle, les schémas thérapeutiques doubles antiplaquettaires sont prescrits au début de la période post-TAVI, sans émettre davantage de recommandation spécifique. Même en tant que tel et avec la large utilisation clinique de la double thérapie antiplaquettaire en périopératoire pour le TAVI, des cas de formation de thrombus sur des valves bioprothétiques ont été documentés. Le fabricant a attribué ces événements à un placement opératoire sous-optimal de la bioprothèse. Par conséquent, des précautions doivent être prises dans le positionnement des valves bioprothétiques afin de réduire la formation d'emboles qui pourraient potentiellement provoquer un événement ischémique cérébral cliniquement significatif. L'utilisation d'un double schéma antiplaquettaire plus puissant avec Ticagrelor pourrait s'avérer plus efficace dans cet aspect.

La présente étude vise à évaluer si l'inhibition plaquettaire avec un nouvel agent antiplaquettaire offre une meilleure protection cérébrale contre la microembolisation dans la circulation cérébrale pendant le TAVI, que le Clopidogrel actuellement utilisé. Nous émettons l'hypothèse que le traitement par Ticagrelor plus AAS par rapport au Clopidogrel plus AAS chez les patients subissant un TAVI entraînera moins de HITS tel qu'évalué avec le TCD sur les artères cérébrales moyennes.

Il s'agit de la première étude à comparer directement le traitement par Ticagrelor avec Acétylsalicylique versus Clopidogrel avec Acétylsalicylique chez des sujets subissant un TAVI concernant les événements emboliques cérébraux évalués avec le TCD des deux artères cérébrales moyennes. Si une réduction significative du nombre de HITS dans le groupe Ticagrelor est prouvée, cela impliquera un moyen possible de diminuer les lésions ischémiques cérébrales chez les sujets TAVI. Sans aucun doute, alors que les candidats TAVI sont de plus en plus nombreux et vieillissent, la prévention des conséquences neurologiques est d'une importance primordiale.