Испытание по оценке безопасности и эффективности профилактического применения тикагрела с ацетилсалициловой кислотой по сравнению с клопидогрелом с ацетилсалициловой кислотой при развитии цереброваскулярных эмболических событий во время TAVI (PTOLEMAIOS)

TAVI недавно предоставил терапевтическую альтернативу пациентам с симптоматическим аортальным стенозом, которые неоперабельны или имеют высокий риск хирургической замены клапана.

С помощью МРТ-исследований было документально подтверждено, что у >70% пациентов, перенесших TAVI, развиваются новые очаги инфаркта головного мозга. Из них только от ~3% до ~6% представляют собой клинически значимые события (преходящие ишемические атаки, инвалидизирующие и неинвалидизирующие инсульты). При ожидаемом распространении TAVI у пациентов с более низким риском и в более молодом возрасте большое значение будут иметь даже бессимптомные поражения головного мозга [7], поэтому способы преодоления или уменьшения его будут иметь быстрое и широкое распространение.

Клинически очевидный или «тихий» инсульт во время TAVI может быть связан с целым рядом различных механизмов. Источник церебральной ишемии при TAVI многофакторный. Одним из предполагаемых механизмов является повышенный риск образования тромбов как на атеросклеротических бляшках аорты, так и на каркасе и ткани клапана биопротеза из-за неадекватного ингибирования тромбоцитов во время или после TAVI. Кроме того, высокая остаточная реактивность тромбоцитов при неполном эндотелиальном покрытии клапана после TAVI может способствовать образованию фибриновых/тромбоцитарных тромбов. Другие механизмы включают эмболию различного происхождения, например, атероэмболию из восходящей аорты или дуги аорты, кальцифицирующие эмболы из аортального клапана, тромбоэмболию из катетеров.

Тромбоциты являются основной мишенью профилактической терапии церебральных ишемических событий в связи с наблюдением, что, помимо стимуляции артериального тромбоза, тромбоциты играют ключевую роль в различных нетромботических, воспалительных путях прогрессирования бляшки. быть распознан при ТКД, выполненной во время TAVI, как задокументировано в опубликованных клинических исследованиях. ТКД является общепринятым методом наблюдения во время неврологических вмешательств (таких как TAVI, дефекты межпредсердной перегородки/закрытие открытого овала, каротидная эндартерэктомия). Кроме того, доступны исследования с использованием ТКД во время TAVI для оценки потенциальной эмболизации. TCD наблюдает HITS, которые могут быть определены количественно и потенциально коррелировать с неврологическими событиями. Однако следует отметить, что этот подход не позволяет определить точный источник или состав эмболов. Использование устройств защиты от эмболов (например, системы эмболического дефлектора Embrella) во время TAVI неожиданно показало увеличение числа церебральных ишемических поражений на послеоперационная визуализация головного мозга по сравнению с двойной антитромбоцитарной терапией.

Первые несколько дней после TAVI сопряжены с самым высоким риском тромбоэмболических осложнений, поэтому при проведении этой процедуры следует учитывать специальные терапевтические и диагностические подходы. Точно так же имплантация хирургического биопротеза клапана показала более высокий риск тромбоэмболических событий в течение 3 месяцев после процедуры.

Назначение монотерапии АСК после биологического протезирования аортального клапана не привело к уменьшению частоты тромбоэмболических осложнений. Двойную антитромбоцитарную терапию традиционно начинают до TAVI и продолжают в течение 6 мес. Тем не менее, у этих хрупких пожилых пациентов двойная антитромбоцитарная терапия увеличивает риск кровотечения. Кроме того, защита, обеспечиваемая этими агентами, сомнительна, и в большом проценте случаев наблюдается устойчивость к аспирину и клопидогрелю.

Было доказано, что тестирование функции тромбоцитов характеризует пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода после чрескожных коронарных вмешательств. Однако фармакологические вмешательства для преодоления этого повышенного риска не установлены.

Было доказано, что применение тикагрелора снижает частоту церебральных ишемических событий при остром коронарном синдроме (ОКС) без значительного увеличения частоты больших геморрагических осложнений, несмотря на более выраженный антитромботический эффект. Более того, общая смертность значительно снижалась при использовании тикагрелора, поскольку риск внутричерепного кровоизлияния или фатального инсульта был низким.

В исследовании DISPERSE-2 несколько более высокая частота незначительных кровотечений наблюдалась при применении тикагрелора по сравнению с клопидогрелом; однако при применении тикагрелора частота крупных кровотечений была ниже. В целом общее количество кровотечений было одинаковым в группах тикагрелора и клопидогрела, а также у пациентов, получавших дополнительные антитромботические средства или подвергавшихся инвазивным процедурам. Однако введение тикагрелора обеспечивает большую гибкость и безопасность в случае возникновения необходимости отмены антитромбоцитарных средств, поскольку его период полувыведения составляет всего 12 часов [16]. Что еще более важно, тикагрелор является обратимым ингибитором тромбоцитов, в отличие от клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты, которые необратимо связываются с рецепторами клеточной мембраны тромбоцитов и ферментом циклооксигеназы соответственно, и действие которых сохраняется в течение всего периода жизни тромбоцитов. Таким образом, в случае кровотечения, когда требуется деэскалация антитромбоцитарной терапии, монотерапия тикагрелором может оказаться более безопасным вариантом.

Документально подтверждено, что тикагрелор демонстрирует более быстрое начало и более сильное ингибирование агрегации тромбоцитов, чем клопидогрел. Эти свойства тикагрелора могут способствовать более низкой частоте тромботических исходов по сравнению с клопидогрелом. Тем не менее, кровотечения вызывают опасения при применении более сильнодействующих антитромбоцитарных средств Тикагрелор и Прасугрел. Этот риск кровотечения коррелирует с сопутствующей дозой АСК, поэтому в качестве фоновой терапии для этого исследования была выбрана самая низкая эффективная доза АСК 80 мг.

По сравнению с прасугрелом, другим тиенопиридиновым препаратом, тикагрелор оказывает более сильное влияние на микроциркуляцию у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство.

Более того, использование современных антитромбоцитарных схем во время и после TAVI не было подтверждено клиническими данными. В настоящее время нет рекомендаций относительно предварительной антитромбоцитарной терапии перед TAVI. Практические рекомендации Европейского общества кардиологов (2012 г.) предполагают, что в реальной жизни двойные антитромбоцитарные схемы назначаются в раннем периоде после TAVI без дальнейших конкретных рекомендаций. Даже в этом случае и при широком клиническом применении двойной антитромбоцитарной терапии в периоперационном периоде по поводу TAVI были задокументированы случаи тромбообразования на биопротезных клапанах. Производитель связывает эти события с неоптимальным операционным размещением биопротеза, поэтому необходимо соблюдать осторожность при расположении клапанов биопротеза, чтобы уменьшить образование эмболов, которые потенциально могут вызвать клинически значимую церебральную ишемию. Использование более мощного двойного антитромбоцитарного режима с тикагрелором может оказаться более эффективным в этом аспекте.

Настоящее исследование направлено на оценку того, обеспечивает ли ингибирование тромбоцитов одним новым антиагрегантом лучшую защиту мозга от микроэмболизации в мозговом кровообращении во время TAVI, чем используемый в настоящее время клопидогрел. Мы предполагаем, что лечение тикагрелором в сочетании с АСК по сравнению с клопидогрелом в сочетании с АСК у пациентов, перенесших TAVI, приведет к меньшему количеству HITS по оценке с помощью ТКД на средних мозговых артериях.

Это первое исследование, в котором проводится прямое сравнение лечения тикагрелором с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом с ацетилсалициловой схемой у пациентов, перенесших TAVI, в отношении событий церебральной эмболии, оцениваемых с помощью ТКД обеих средних мозговых артерий. Если будет доказано значительное снижение числа HITS в группе тикагрелора, это будет означать возможный способ уменьшения церебральных ишемических поражений у пациентов с TAVI. Несомненно, поскольку число кандидатов на TAVI увеличивается, а возраст уменьшается, первостепенное значение приобретает профилактика неврологических последствий.