Et forsøg for at vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​profylaktisk ticagrel eller med acetylsalicylsyre versus CLopidogrel med acetylsalicylsyre i udviklingen af ​​cerebrovaskulære emboliske hændelser under TAVI (PTOLEMAIOS)

TAVI har for nylig leveret et terapeutisk alternativ til patienter med symptomatisk aortastenose, som er inoperable eller med høj risiko for kirurgisk klapudskiftning.

Det er dokumenteret med MR-studier, at >70 % af de patienter, der gennemgår TAVI, udvikler nye hjerneinfarktlæsioner. Af disse repræsenterer kun ~3% til ~6% klinisk signifikante hændelser (forbigående iskæmiske anfald, invaliderende og ikke-invaliderende slagtilfælde). Med den forventede udvidelse af TAVI hos patienter med lavere risiko og yngre alder vil selv tavse cerebrale læsioner være af stor betydning [7], således at måder at overvinde eller mindske det på vil have en hurtig og bred penetration.

Klinisk tilsyneladende eller "tavse" slagtilfælde under TAVI kan tilskrives en række forskellige mekanismer. Kilden til en cerebral iskæmi under TAVI er multifaktoriel. En af de foreslåede mekanismer er den øgede risiko for trombedannelse både på aorta aterosklerotiske plaques og på bioproteseklapramme og -væv på grund af utilstrækkelig blodpladehæmning under eller efter TAVI. Ydermere kan høj resterende blodpladereaktivitet i nærværelse af ufuldstændig endoteldækning af klappen efter TAVI fremme dannelsen af ​​fibrin/blodpladetromber. Andre mekanismer involverer embolisering fra en række forskellige oprindelser, dvs. ateroemboli fra den stigende aorta eller aortabuen, calcificemboli fra aortaklappen, tromboemboli fra katetre.

Blodplader er hovedmålet for forebyggende behandling mod cerebrale iskæmiske hændelser, på grund af den observation, at ud over at fremme arteriel trombose har blodplader en nøglerolle i forskellige ikke-trombotiske, inflammatoriske veje for plakprogression. De kliniske tilsyneladende eller "tavse" emboliske hændelser kan blive anerkendt med TCD udført under TAVI som dokumenteret i offentliggjorte kliniske undersøgelser. TCD er en accepteret overvågningsteknik under neurologiske indgreb (såsom TAVI, atrielle septumdefekter/patentform oval lukning, carotis endarterektomi). Desuden er undersøgelser, der anvender TCD under TAVI til evaluering af potentiel embolisering, tilgængelige. TCD observerer HITS, der kan kvantificeres og potentielt korreleres med neurologiske hændelser. Det skal dog bemærkes, at denne tilgang ikke er i stand til at skelne mellem den nøjagtige kilde eller sammensætning af emboli. Brugen af ​​embolibeskyttelsesanordninger (f.eks. Embrella Embolic Deflector-systemet) under TAVI viste overraskende en stigning i antallet af cerebrale iskæmiske læsioner på postprocedural hjernebilleddannelse sammenlignet med dobbelt antiblodpladebehandling.

De første par dage efter TAVI har den højeste risiko for en tromboembolisk hændelse, og derfor bør særlige terapeutiske og diagnostiske tilgange tages i betragtning ved denne procedure. Tilsvarende har kirurgisk bioprotetisk klapimplantation vist sig at have en højere risiko for tromboemboliske hændelser inden for 3 måneder efter proceduren.

Administrationen af ​​monoterapi med ASA efter biologisk aortaklapudskiftning viste ikke forbedring i forekomsten af ​​tromboemboliske hændelser. Dobbelt trombocythæmmende behandling startes traditionelt før TAVI og fortsættes i 6 måneder. Ikke desto mindre øger dobbelt antitrombocytbehandling risikoen for blødninger hos disse skrøbelige ældre patienter. Derudover er den beskyttelse, som disse midler opnår, tvivlsom, og resistens over for aspirin og Clopidogrel er blevet observeret i en høj procentdel.

Blodpladefunktionstest har vist sig at karakterisere patienter med høj risiko for uønskede resultater efter perkutane koronare indgreb. Imidlertid er farmakologiske indgreb for at overvinde denne øgede risiko ikke blevet etableret.

Brugen af ​​Ticagrelor har vist sig at reducere cerebrale iskæmiske hændelser ved akutte koronare syndromer (ACS) uden signifikant at øge de store blødningskomplikationer, på trods af den mere potente antitrombotiske virkning. Desuden blev den totale dødelighed væsentligt reduceret ved brug af Ticagrelor, da risikoen for intrakraniel blødning eller fatalt slagtilfælde var lav.

I DISPERSE-2-studiet blev der observeret lidt højere forekomster af mindre blødninger med Ticagrelor sammenlignet med Clopidogrel; større blødningshændelser var dog lavere med Ticagrelor. Samlet set var de samlede blødningshændelser ens i Ticagrelor- og Clopidogrel-grupperne såvel som hos patienter med yderligere antitrombotiske midler eller under invasive procedurer. Administrationen af ​​Ticagrelor giver dog mulighed for større fleksibilitet og sikkerhed, hvis behovet for seponering af trombocythæmmende midler skulle opstå, da det kun har en halveringstid på 12 timer [16]. Endnu vigtigere er Ticagrelor en reversibel trombocythæmmer, i modsætning til Clopidogrel og ASA, som binder irreversibelt til henholdsvis blodpladecellemembranreceptorer og cyclooxygenaseenzymet, og hvis virkninger varer ved i blodpladernes levetid. Derfor kan monoterapi med Ticagrelor vise sig at være den sikreste mulighed i tilfælde af en blødningshændelse, hvor antiblodpladebehandling skal deeskaleres.

Det er dokumenteret, at Ticagrelor viser hurtigere indtræden og mere potent hæmning af trombocytaggregation end Clopidogrel. Disse egenskaber ved Ticagrelor kan bidrage til lavere forekomster af trombotiske udfald sammenlignet med Clopidogrel. Imidlertid er blødningshændelser et problem med de mere potente trombocythæmmende midler Ticagrelor og Prasugrel. Denne blødningsrisiko er korreleret til den samtidige dosis af ASA, derfor blev den laveste effektive dosis på 80 mg ASA valgt som baggrundsbehandling for denne undersøgelse.

Sammenlignet med Prasugrel, et andet thienopyridinlægemiddel, har Ticagrelor vist sig at give en mere potent effekt på mikrocirkulationen hos patienter, der gennemgår perkutan koronar intervention.

Desuden er brugen af ​​nuværende trombocythæmmende regimer under og efter TAVI ikke blevet veletableret af kliniske data. I øjeblikket er der ingen retningslinjer vedrørende trombocythæmmende præbehandling før TAVI. European Society of Cardiologys praksisretningslinjer (2012) foreslår, at der i det virkelige liv ordineres dobbelte trombocythæmmende regimer i den tidlige post-TAVI-periode uden yderligere at udstede en specifik anbefaling. Selv som sådan og med den brede kliniske anvendelse af dobbelt trombocythæmmende terapi perioperativt for TAVI, er tilfælde af trombedannelse på bioprotetiske klapper blevet dokumenteret. Producenten har tilskrevet disse hændelser til suboptimal operativ placering af bioprotesen, derfor skal der udvises forsigtighed ved placeringen af ​​bioproteseklapperne for at reducere dannelsen af ​​emboli, der potentielt kan forårsage en klinisk signifikant cerebral iskæmisk hændelse. Brugen af ​​en mere potent dobbelt trombocythæmmende kur med Ticagrelor kan vise sig at være mere effektiv i dette aspekt.

Nærværende undersøgelse har til formål at evaluere, om blodpladehæmning med ét nyt trombocythæmmende middel giver bedre cerebral beskyttelse mod mikroembolisering i det cerebrale kredsløb under TAVI, end det aktuelt anvendte Clopidogrel. Vi antager, at behandling med Ticagrelor plus ASA vs. Clopidogrel plus ASA hos patienter, der gennemgår TAVI, vil resultere i færre HITS som vurderet med TCD på de midterste cerebrale arterier.

Dette er den første undersøgelse, der direkte sammenligner behandling med Ticagrelor med acetylsalicylsyre vs. Clopidogrel med acetylsalicylsyrebehandling hos forsøgspersoner, der gennemgår TAVI vedrørende cerebrale emboliske hændelser, vurderet med TCD i begge de midterste cerebrale arterier. Hvis der påvises en signifikant reduktion i HITS-tallet i Ticagrelor-gruppen, vil dette implicere en mulig måde at reducere cerebrale iskæmiske læsioner hos TAVI-personer. Da TAVI-kandidater stiger i antal og falder i alder, er det utvivlsomt, at forebyggelse af neurologiske konsekvenser er af afgørende betydning.