Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von prophylaktischem TicagrelOr mit Acetylsalicylsäure im Vergleich zu Clopidogrel mit Acetylsalicylsäure bei der Entwicklung zerebrovaskulärer EMbolien während TAVI (PTOLEMAIOS)

TAVI hat kürzlich eine therapeutische Alternative für Patienten mit symptomatischer Aortenstenose bereitgestellt, die inoperabel sind oder ein hohes Risiko für einen chirurgischen Klappenersatz haben.

Mit MRT-Studien wurde dokumentiert, dass >70 % der Patienten, die sich einer TAVI unterziehen, neue zerebrale Infarktläsionen entwickeln. Von diesen stellen nur etwa 3 % bis etwa 6 % klinisch signifikante Ereignisse dar (transiente ischämische Attacken, behindernder und nicht behindernder Schlaganfall). Mit der erwarteten Verbreitung von TAVI bei Patienten mit geringerem Risiko und jüngerem Alter werden sogar stille zerebrale Läsionen von großer Bedeutung sein [7], daher werden Möglichkeiten, sie zu überwinden oder zu verringern, eine schnelle und weite Verbreitung finden.

Ein klinisch offensichtlicher oder „stiller“ Schlaganfall während einer TAVI kann auf eine Reihe unterschiedlicher Mechanismen zurückgeführt werden. Die Quelle einer zerebralen Ischämie während TAVI ist multifaktoriell. Einer der vorgeschlagenen Mechanismen ist das erhöhte Risiko einer Thrombusbildung sowohl auf atherosklerotischen Plaques der Aorta als auch auf bioprothetischem Klappenrahmen und -gewebe aufgrund unzureichender Thrombozytenhemmung während oder nach TAVI. Darüber hinaus kann eine hohe Thrombozytenrestreaktivität bei unvollständiger endothelialer Bedeckung der Klappe nach TAVI die Bildung von Fibrin/Thrombozytenthromben fördern. Andere Mechanismen umfassen eine Embolisation unterschiedlicher Herkunft, d. h. Atheroembolie aus der aufsteigenden Aorta oder dem Aortenbogen, Kalkembolie aus der Aortenklappe, Thromboembolie aus Kathetern.

Blutplättchen sind das Hauptziel einer präventiven Therapie gegen zerebrale ischämische Ereignisse, aufgrund der Beobachtung, dass Blutplättchen neben der Förderung arterieller Thrombose eine Schlüsselrolle bei verschiedenen nicht-thrombotischen, entzündlichen Wegen der Plaqueprogression spielen, die klinisch offensichtliche oder "stille" embolische Ereignisse können mit TCD anerkannt werden, die während TAVI durchgeführt wird, wie in veröffentlichten klinischen Studien dokumentiert. TCD ist eine anerkannte Überwachungstechnik bei neurologischen Eingriffen (z. B. TAVI, Vorhofseptumdefekte/Patentform-Ovalverschluss, Carotis-Endarterektomie). Darüber hinaus sind Studien verfügbar, die TCD während TAVI zur Bewertung einer möglichen Embolisation verwenden. TCD beobachtet HITS, die quantifiziert und potenziell mit neurologischen Ereignissen korreliert werden können. Es sollte jedoch beachtet werden, dass dieser Ansatz nicht in der Lage ist, die genaue Quelle oder Zusammensetzung der Emboli zu diskriminieren. Die Verwendung von Embolieschutzvorrichtungen (z. B. dem Embrella Embolic Deflector System) während TAVI zeigte überraschenderweise eine Zunahme der Anzahl von zerebralen ischämischen Läsionen auf postprozedurale Bildgebung des Gehirns im Vergleich zur dualen Thrombozytenaggregationshemmung.

Die ersten Tage nach TAVI bergen das höchste Risiko für ein thromboembolisches Ereignis, daher sollten bei diesem Verfahren spezielle therapeutische und diagnostische Ansätze berücksichtigt werden. In ähnlicher Weise hat sich gezeigt, dass die chirurgische Implantation einer bioprothetischen Klappe innerhalb von 3 Monaten nach dem Eingriff ein höheres Risiko für thromboembolische Ereignisse aufweist.

Die Gabe einer Monotherapie mit ASS nach biologischem Aortenklappenersatz zeigte keine Besserung der Inzidenz thromboembolischer Ereignisse. Die duale Thrombozytenaggregationshemmung wird traditionell vor der TAVI begonnen und für 6 Monate fortgesetzt. Dennoch erhöht die duale Thrombozytenaggregationshemmung bei diesen gebrechlichen älteren Patienten das Blutungsrisiko. Zudem ist der durch diese Mittel erzielte Schutz fraglich und Resistenzen gegenüber Aspirin und Clopidogrel wurden in einem hohen Prozentsatz beobachtet.

Es hat sich gezeigt, dass Thrombozytenfunktionstests die Patienten mit hohem Risiko für unerwünschte Ergebnisse nach perkutanen Koronarinterventionen charakterisieren. Es wurden jedoch keine pharmakologischen Interventionen zur Überwindung dieses erhöhten Risikos etabliert.

Die Anwendung von Ticagrelor reduziert nachweislich zerebrale ischämische Ereignisse bei akuten Koronarsyndromen (ACS), ohne die schwerwiegenden Blutungskomplikationen signifikant zu erhöhen, trotz der stärkeren antithrombotischen Wirkung. Darüber hinaus wurde die Gesamtsterblichkeit durch die Anwendung von Ticagrelor erheblich verringert, da das Risiko einer intrakraniellen Blutung oder eines tödlichen Schlaganfalls gering war.

In der DISPERSE-2-Studie wurden unter Ticagrelor im Vergleich zu Clopidogrel geringfügig höhere Raten leichter Blutungen beobachtet; schwere Blutungsereignisse waren jedoch unter Ticagrelor seltener. Insgesamt war die Gesamtzahl der Blutungsereignisse in den Ticagrelor- und Clopidogrel-Gruppen sowie bei Patienten mit zusätzlichen antithrombotischen Mitteln oder bei Patienten, die sich invasiven Eingriffen unterzogen, ähnlich. Die Gabe von Ticagrelor ermöglicht jedoch eine größere Flexibilität und Sicherheit, falls ein Absetzen von Thrombozytenaggregationshemmern erforderlich sein sollte, da es eine Halbwertszeit von nur 12 Stunden hat [16]. Noch wichtiger ist, dass Ticagrelor ein reversibler Thrombozytenhemmer ist, im Gegensatz zu Clopidogrel und ASS, die irreversibel an Thrombozytenmembranrezeptoren bzw. das Cyclooxygenase-Enzym binden und deren Wirkung für die Dauer der Thrombozytenlebensdauer anhält. Daher könnte sich im Falle eines Blutungsereignisses, bei dem die Thrombozytenaggregationshemmung deeskaliert werden muss, eine Monotherapie mit Ticagrelor als die sicherere Option erweisen.

Es wurde dokumentiert, dass Ticagrelor einen schnelleren Wirkungseintritt und eine stärkere Hemmung der Thrombozytenaggregation als Clopidogrel zeigt. Diese Eigenschaften von Ticagrelor können im Vergleich zu Clopidogrel zu niedrigeren Thromboseraten beitragen. Bei den wirksameren Thrombozytenaggregationshemmern Ticagrelor und Prasugrel sind Blutungsereignisse jedoch ein Problem. Dieses Blutungsrisiko korreliert mit der begleitenden Dosis von ASS, daher wurde die niedrigste wirksame Dosis von 80 mg ASS als Hintergrundtherapie für diese Studie gewählt.

Im Vergleich zu Prasugrel, einem anderen Thienopyridin-Medikament, hat Ticagrelor gezeigt, dass es eine stärkere Wirkung auf die Mikrozirkulation von Patienten hat, die sich einer perkutanen Koronarintervention unterziehen.

Darüber hinaus ist die Anwendung aktueller Thrombozytenaggregationshemmer während und nach TAVI nicht ausreichend durch klinische Daten belegt. Derzeit gibt es keine Richtlinien zur Vorbehandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern vor einer TAVI. Die Praxisleitlinien der European Society of Cardiology (2012) schlagen vor, dass in der Praxis doppelte Thrombozytenaggregationshemmer in der frühen Zeit nach der TAVI verschrieben werden, ohne dass eine weitere spezifische Empfehlung ausgesprochen wird. Auch als solches und mit der breiten klinischen Anwendung der dualen Thrombozytenaggregationshemmung perioperativ für TAVI wurden Fälle von Thrombusbildung bei bioprothetischen Klappen dokumentiert. Der Hersteller hat diese Ereignisse einer suboptimalen operativen Platzierung der Bioprothese zugeschrieben, daher muss bei der Positionierung der bioprothetischen Klappen vorsichtig vorgegangen werden, um die Bildung von Emboli zu reduzieren, die möglicherweise ein klinisch signifikantes zerebrales ischämisches Ereignis verursachen könnten. Die Anwendung einer stärkeren dualen Thrombozytenaggregationshemmung mit Ticagrelor könnte sich in dieser Hinsicht als effizienter erweisen.

Die vorliegende Studie zielt darauf ab, zu bewerten, ob die Thrombozytenhemmung mit einem neuen Thrombozytenaggregationshemmer einen besseren zerebralen Schutz vor Mikroembolisation im zerebralen Kreislauf während einer TAVI bietet als das derzeit verwendete Clopidogrel. Wir gehen davon aus, dass die Behandlung mit Ticagrelor plus ASS im Vergleich zu Clopidogrel plus ASS bei Patienten, die sich einer TAVI unterziehen, zu weniger HITS führt, gemessen mit TCD an den mittleren Hirnarterien.

Dies ist die erste Studie, in der die Behandlung mit Ticagrelor mit Acetylsalicylsäure und Clopidogrel mit Acetylsalicylsäure bei Patienten, die sich einer TAVI unterzogen, in Bezug auf zerebrale Embolieereignisse, die mit TCD beider mittleren Hirnarterien bewertet wurden, direkt verglichen wurden. Wenn eine signifikante Verringerung der HITS-Zahl in der Ticagrelor-Gruppe nachgewiesen wird, wird dies einen möglichen Weg zur Verringerung der zerebralen ischämischen Läsionen bei TAVI-Patienten implizieren. Da die Zahl der TAVI-Kandidaten zunimmt und das Alter abnimmt, ist die Vorbeugung neurologischer Folgen zweifellos von größter Bedeutung.