Ett försök för att bedöma säkerheten och effekten av profylaktisk ticagrel eller med acetylsalicylsyra kontra CLopidogrel med acetylsalicylsyra vid utveckling av cerebrovaskulära embolihändelser under TAVI (PTOLEMAIOS)

TAVI har nyligen tillhandahållit ett terapeutiskt alternativ till patienter med symptomatisk aortastenos som är inoperabla eller löper hög risk för kirurgisk klaffbyte.

Det har dokumenterats med MRT-studier att >70 % av patienterna som genomgår TAVI utvecklar nya hjärninfarktlesioner. Av dessa representerar endast ~3% till ~6% kliniskt signifikanta händelser (övergående ischemiska attacker, invalidiserande och icke-invalidiserande stroke). Med den förväntade expansionen av TAVI hos patienter med lägre risk och yngre ålder kommer även tysta cerebrala lesioner att vara av stor betydelse [7], så sätt att övervinna eller minska den kommer att ha en snabb och bred penetration.

Kliniskt uppenbar eller "tyst" stroke under TAVI kan tillskrivas en rad olika mekanismer. Källan till en cerebral ischemi under TAVI är multifaktoriell. En av de föreslagna mekanismerna är den ökade risken för trombbildning både på aorta aterosklerotiska plack och på bioprotesklaffram och vävnad på grund av otillräcklig trombocythämning under eller efter TAVI. Vidare kan hög kvarvarande trombocytreaktivitet i närvaro av ofullständig endoteltäckning av ventilen efter TAVI främja bildandet av fibrin/trombocyttrombi. Andra mekanismer involverar embolisering från en mängd olika ursprung, dvs ateroembolism från den uppåtgående aorta eller aortabågen, kalkemboli från aortaklaffen, tromboembolism från katetrar.

Trombocyter är huvudmålet för förebyggande behandling mot cerebrala ischemiska händelser, på grund av observationen att, förutom att främja arteriell trombos, har trombocyter en nyckelroll i olika icke-trombotiska, inflammatoriska vägar för plackprogression. De kliniska uppenbara eller "tysta" emboliska händelserna kan erkännas med TCD utförd under TAVI som dokumenterats i publicerade kliniska studier. TCD är en accepterad övervakningsteknik under neurologiska ingrepp (såsom TAVI, förmaksseptumdefekter/patentform oval stängning, karotisendarterektomi). Dessutom finns studier som använder TCD under TAVI för utvärdering av potentiell embolisering tillgängliga. TCD observerar HITS som kan kvantifieras och potentiellt korreleras med neurologiska händelser. Det bör emellertid noteras att detta tillvägagångssätt inte kan särskilja den exakta källan eller sammansättningen av emboli. Användningen av emboliskyddsanordningar (t.ex. Embrella Embolic Deflector-systemet) under TAVI visade överraskande nog en ökning av antalet cerebrala ischemiska lesioner på postprocedurell hjärnavbildning jämfört med dubbel trombocythämmande behandling.

De första dagarna efter TAVI medför den högsta risken för en tromboembolisk händelse, så speciella terapeutiska och diagnostiska metoder bör beaktas vid denna procedur. På liknande sätt har kirurgisk bioprotetisk klaffimplantation visat sig ha en högre risk för tromboemboliska händelser inom 3 månader efter ingreppet.

Administrering av monoterapi med ASA efter biologisk aortaklaffsersättning visade inte förbättring av förekomsten av tromboemboliska händelser. Dubbel trombocythämmande behandling påbörjas traditionellt före TAVI och fortsätter i 6 månader. Icke desto mindre, hos dessa sköra äldre patienter ökar dubbel trombocytbehandling risken för blödning. Dessutom är skyddet som uppnås med dessa medel tveksamt och resistens mot aspirin och klopidogrel har observerats i en hög procentandel.

Trombocytfunktionstestning har visat sig karakterisera patienter med hög risk för negativa resultat efter perkutana kranskärlsinterventioner. Farmakologiska åtgärder för att övervinna denna ökade risk har dock inte fastställts.

Användning av Ticagrelor har visat sig minska cerebrala ischemiska händelser vid akuta koronarsyndrom (ACS) utan att signifikant öka de större blödningskomplikationerna, trots den mer potenta antitrombotiska effekten. Dessutom minskade den totala dödligheten avsevärt med Ticagrelor, eftersom risken för intrakraniell blödning eller dödlig stroke var låg.

I DISPERSE-2-studien observerades något högre frekvenser av mindre blödningar med Ticagrelor jämfört med Clopidogrel; större blödningshändelser var dock lägre med Ticagrelor. Totalt sett var de totala blödningshändelserna likartade i Ticagrelor- och Clopidogrel-grupperna, såväl som hos patienter med ytterligare antitrombotiska medel eller som genomgick invasiva ingrepp. Administrering av Ticagrelor möjliggör dock större flexibilitet och säkerhet om behovet av utsättning av trombocythämmande medel skulle uppstå, eftersom det har en halveringstid på endast 12 timmar [16]. Ännu viktigare är att Ticagrelor är en reversibel trombocythämmare, till skillnad från Clopidogrel och ASA som binder irreversibelt till trombocytcellmembranreceptorer respektive cyklooxygenasenzymet, och vars effekter kvarstår under trombocyternas livslängd. Därför kan monoterapi med Ticagrelor visa sig vara det säkrare alternativet vid en blödningshändelse där behandling mot trombocyter behöver trappas ned.

Ticagrelor har dokumenterats visa snabbare insättande och mer potent hämning av trombocytaggregation än Clopidogrel. Dessa egenskaper hos Ticagrelor kan bidra till lägre frekvens av trombotiska utfall jämfört med Clopidogrel. Blödningshändelser är dock ett problem med de mer potenta trombocythämmarna Ticagrelor och Prasugrel. Denna blödningsrisk är korrelerad till den samtidiga dosen av ASA, därför valdes den lägsta effektiva dosen på 80 mg ASA som bakgrundsterapi för denna studie.

Jämfört med Prasugrel, ett annat thienopyridinläkemedel, har Ticagrelor visat sig ge en mer potent effekt på mikrocirkulationen hos patienter som genomgår perkutan koronar intervention.

Dessutom har användningen av nuvarande trombocythämmande regimer under och efter TAVI inte fastställts väl av kliniska data. För närvarande finns det inga riktlinjer angående trombocythämmande förbehandling före TAVI. European Society of Cardiology praxis riktlinjer (2012) föreslår att i verkliga livet dubbla antitrombocytregimer ordineras i den tidiga post-TAVI perioden, utan att ytterligare utfärda en specifik rekommendation. Även som sådan och med den omfattande kliniska användningen av dubbel trombocythämmande terapi perioperativt för TAVI, har fall av trombbildning på bioprotesklaffar dokumenterats. Tillverkaren har tillskrivit dessa händelser suboptimal operativ placering av bioprotesen, därför måste försiktighet iakttas vid placeringen av bioprotesklaffarna för att minska bildningen av emboli som potentiellt kan orsaka en kliniskt signifikant cerebral ischemisk händelse. Användningen av en mer potent dubbel trombocythämmande regim med Ticagrelor kan visa sig vara effektivare i denna aspekt.

Föreliggande studie syftar till att utvärdera om trombocythämning med ett nytt trombocythämmande medel ger bättre cerebralt skydd mot mikroembolisering i hjärncirkulationen under TAVI, än det för närvarande använda Clopidogrel. Vi antar att behandling med Ticagrelor plus ASA vs. Clopidogrel plus ASA hos patienter som genomgår TAVI kommer att resultera i färre HITS som bedömts med TCD på mellersta cerebrala artärer.

Detta är den första studien som direkt jämför behandling med Ticagrelor med Acetylsalicylsyra vs. Clopidogrel med Acetylsalicylsyrabehandling hos patienter som genomgår TAVI avseende cerebrala emboliska händelser, utvärderade med TCD i båda cerebrala mellersta artärerna. Om signifikant minskning av HITS-talet i Ticagrelor-gruppen bevisas, kommer detta att implicera ett möjligt sätt att minska cerebrala ischemiska lesioner hos TAVI-personer. Utan tvekan, eftersom TAVI-kandidater ökar i antal och minskar i ålder, är förebyggandet av neurologiska konsekvenser av största vikt.