Uno studio per valutare la sicurezza e l'efficacia del ticagrel profilattico o con acido acetilsalicilico rispetto al clopidogrel con acido acetilsalicilico nello sviluppo di eventi embolici cerebrovascolari durante TAVI (PTOLEMAIOS)

TAVI ha recentemente fornito un'alternativa terapeutica ai pazienti con stenosi aortica sintomatica che sono inoperabili o ad alto rischio di sostituzione chirurgica della valvola.

È stato documentato con studi di risonanza magnetica che >70% dei pazienti sottoposti a TAVI sviluppa nuove lesioni infartuate cerebrali. Di questi, solo da ~3% a ~6% rappresenta eventi clinici significativi (attacchi ischemici transitori, ictus invalidante e non). Con la prevista espansione della TAVI nei pazienti a basso rischio e in età più giovane, anche le lesioni cerebrali silenti saranno di grande importanza [7], quindi i modi per superarla o ridurla avranno una penetrazione rapida e ampia.

L'ictus clinicamente evidente o "silenzioso" durante TAVI può essere attribuito a una serie di meccanismi diversi. La fonte di un'ischemia cerebrale durante TAVI è multifattoriale. Uno dei meccanismi proposti è l'aumento del rischio di formazione di trombi sia sulle placche aterosclerotiche aortiche che sul telaio valvolare bioprotesico e sul tessuto a causa di inibizione piastrinica inadeguata durante o dopo TAVI. Inoltre, l'elevata reattività piastrinica residua in presenza di copertura endoteliale incompleta della valvola dopo TAVI può favorire la formazione di trombi di fibrina/piastrine. Altri meccanismi comportano l'embolizzazione da una varietà di origini, ad esempio ateroembolia dall'aorta ascendente o dall'arco aortico, emboli calcifici dalla valvola aortica, tromboembolia dai cateteri.

Le piastrine sono il principale obiettivo della terapia preventiva contro gli eventi ischemici cerebrali, grazie all'osservazione che, oltre a promuovere la trombosi arteriosa, le piastrine hanno un ruolo chiave in varie vie infiammatorie non trombotiche della progressione della placca Gli eventi embolici clinici apparenti o "silenti" possono essere riconosciuto con TCD eseguito durante TAVI come documentato negli studi clinici pubblicati. Il TCD è una tecnica di sorveglianza accettata durante gli interventi neurologici (come TAVI, difetti del setto atriale/chiusura ovale della forma pervia, endarterectomia carotidea). Inoltre, sono disponibili studi che utilizzano TCD durante TAVI per la valutazione della potenziale embolizzazione. TCD osserva HITS che possono essere quantificati e potenzialmente correlati con eventi neurologici. Tuttavia, va notato che questo approccio non è in grado di discriminare l'esatta origine o composizione degli emboli L'uso di dispositivi di protezione embolica (ad es. il sistema Embrella Embolic Deflector) durante TAVI ha sorprendentemente mostrato un aumento del numero di lesioni ischemiche cerebrali su imaging cerebrale postprocedurale rispetto alla doppia terapia antipiastrinica.

I primi giorni dopo TAVI comportano il rischio più elevato di un evento tromboembolico, pertanto dovrebbero essere presi in considerazione speciali approcci terapeutici e diagnostici quando si tratta di questa procedura. Allo stesso modo, l'impianto di valvola bioprotesica chirurgica ha dimostrato di avere un rischio più elevato di eventi tromboembolici entro 3 mesi dalla procedura.

La somministrazione di una monoterapia con ASA dopo la sostituzione biologica della valvola aortica non ha mostrato un miglioramento nell'incidenza di eventi tromboembolici. La doppia terapia antipiastrinica viene tradizionalmente iniziata prima della TAVI e continuata per 6 mesi. Tuttavia, in questi fragili pazienti anziani la doppia terapia antipiastrinica aumenta il rischio di emorragia. Inoltre la protezione raggiunta da questi agenti è discutibile ed è stata osservata una percentuale elevata di resistenza all'aspirina e al Clopidogrel.

È stato dimostrato che il test di funzionalità piastrinica caratterizza i pazienti ad alto rischio di esiti avversi dopo interventi coronarici percutanei. Tuttavia, non sono stati stabiliti interventi farmacologici per superare questo aumento del rischio.

È stato dimostrato che l'uso di Ticagrelor riduce gli eventi ischemici cerebrali nelle sindromi coronariche acute (ACS) senza aumentare significativamente le complicanze emorragiche maggiori, nonostante il più potente effetto antitrombotico. Inoltre, la mortalità totale è stata sostanzialmente ridotta utilizzando Ticagrelor, poiché il rischio di emorragia intracranica o ictus fatale era basso.

Nello studio DISPERSE-2, tassi leggermente più elevati di sanguinamento minore sono stati osservati con Ticagrelor rispetto a Clopidogrel; tuttavia gli eventi di sanguinamento maggiore sono stati inferiori con Ticagrelor. Complessivamente, gli eventi di sanguinamento totale erano simili nei gruppi Ticagrelor e Clopidogrel, così come nei pazienti con agenti antitrombotici aggiuntivi o sottoposti a procedure invasive. Tuttavia, la somministrazione di Ticagrelor consente una maggiore flessibilità e sicurezza se dovesse sorgere la necessità di interrompere gli agenti antipiastrinici, poiché ha un'emivita di sole 12 ore [16]. Ancora più importante, Ticagrelor è un inibitore piastrinico reversibile, a differenza di Clopidogrel e ASA che si legano in modo irreversibile rispettivamente ai recettori della membrana cellulare piastrinica e all'enzima cicloossigenasi e i cui effetti persistono per tutta la durata della vita piastrinica. Pertanto, in caso di un evento emorragico in cui la terapia antipiastrinica deve essere ridotta, la monoterapia con Ticagrelor potrebbe rivelarsi l'opzione più sicura.

È stato documentato che Ticagrelor dimostra un inizio più rapido e un'inibizione più potente dell'aggregazione piastrinica rispetto a Clopidogrel. Queste proprietà di Ticagrelor possono contribuire a tassi inferiori di esiti trombotici rispetto a Clopidogrel. Tuttavia, gli eventi emorragici rappresentano un problema con i più potenti agenti antipiastrinici Ticagrelor e Prasugrel. Questo rischio di sanguinamento è correlato al dosaggio concomitante di ASA, pertanto la dose minima efficace di 80 mg di ASA è stata scelta come terapia di base per questo studio.

Rispetto a Prasugrel, un altro farmaco tienopiridinico, Ticagrelor ha dimostrato di fornire un effetto più potente sulla microcircolazione dei pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo.

Inoltre, l'uso degli attuali regimi antipiastrinici durante e dopo TAVI non è stato ben stabilito dai dati clinici. Attualmente non esistono linee guida relative al pretrattamento antipiastrinico prima della TAVI. Le linee guida pratiche della Società Europea di Cardiologia (2012) suggeriscono che nella vita reale i doppi regimi antipiastrinici sono prescritti nel primo periodo post-TAVI, senza emettere ulteriori raccomandazioni specifiche. Anche in quanto tale e con l'ampio uso clinico della doppia terapia antipiastrinica perioperatoria per TAVI, sono stati documentati casi di formazione di trombi sulle valvole bioprotesiche. Il produttore ha attribuito questi eventi a un posizionamento operativo non ottimale della bioprotesi, pertanto è necessario prestare attenzione nel posizionamento delle valvole bioprotesiche al fine di ridurre la formazione di emboli che potrebbero potenzialmente causare un evento ischemico cerebrale clinicamente significativo. L'uso di un regime antiaggregante duale più potente con Ticagrelor potrebbe rivelarsi più efficace in questo aspetto.

Il presente studio mira a valutare se l'inibizione piastrinica con un nuovo agente antipiastrinico fornisce una migliore protezione cerebrale dalla microembolizzazione nella circolazione cerebrale durante TAVI, rispetto al Clopidogrel attualmente utilizzato. Ipotizziamo che il trattamento con Ticagrelor più ASA rispetto a Clopidogrel più ASA nei pazienti sottoposti a TAVI si tradurrà in un minor numero di HITS come valutato con TCD sulle arterie cerebrali medie.

Questo è il primo studio a confrontare direttamente il trattamento con Ticagrelor con regime acetilsalicilico rispetto a Clopidogrel con regime acetilsalicilico in soggetti sottoposti a TAVI per quanto riguarda gli eventi embolici cerebrali valutati con TCD di entrambe le arterie cerebrali medie. Se viene dimostrata una significativa riduzione del numero di HITS nel gruppo Ticagrelor, ciò implicherà un possibile modo per ridurre le lesioni ischemiche cerebrali nei soggetti TAVI. Indubbiamente, poiché i candidati TAVI stanno aumentando di numero e diminuendo di età, la prevenzione delle conseguenze neurologiche è di fondamentale importanza.