Een proef om de veiligheid en werkzaamheid van profylactisch ticagrelor met acetylsalicylzuur te beoordelen versus clopidogrel met acetylsalicylzuur bij de ontwikkeling van cerebrovasculaire embolische gebeurtenissen tijdens TAVI (PTOLEMAIOS)

TAVI heeft onlangs een therapeutisch alternatief geboden aan patiënten met symptomatische aortastenose die niet te opereren zijn of een hoog risico lopen op chirurgische klepvervanging.

Met MRI-onderzoeken is gedocumenteerd dat >70% van de patiënten die TAVI ondergaan nieuwe herseninfarctlaesies ontwikkelen. Hiervan vertegenwoordigt slechts ~3% tot ~6% klinisch significante gebeurtenissen (voorbijgaande ischemische aanvallen, invaliderende en niet-invaliderende beroerte). Met de verwachte uitbreiding van TAVI bij patiënten met een lager risico en jongere leeftijd zullen zelfs stille hersenlaesies van groot belang zijn [7], dus manieren om het te overwinnen of te verminderen zullen een snelle en brede penetratie hebben.

Klinisch duidelijke of "stille" beroerte tijdens TAVI kan worden toegeschreven aan een reeks verschillende mechanismen. De bron van een cerebrale ischemie tijdens TAVI is multifactorieel. Een van de voorgestelde mechanismen is het verhoogde risico op trombusvorming, zowel op de atherosclerotische plaques van de aorta als op het bioprothetische klepframe en weefsel als gevolg van onvoldoende bloedplaatjesremming tijdens of na TAVI. Bovendien kan een hoge resterende bloedplaatjesreactiviteit in de aanwezigheid van onvolledige endotheliale bedekking van de klep na TAVI de vorming van fibrine/trombocytentrombi bevorderen. Andere mechanismen omvatten embolisatie van verschillende oorsprong, d.w.z. atheroe-embolie van de stijgende aorta of aortaboog, verkalkte embolie van de aortaklep, trombo-embolie van katheters.

Bloedplaatjes zijn het belangrijkste doelwit van preventieve therapie tegen cerebrale ischemische gebeurtenissen, vanwege de observatie dat bloedplaatjes, naast het bevorderen van arteriële trombose, een sleutelrol spelen in verschillende niet-trombotische, inflammatoire routes van plaqueprogressie. worden herkend met TCD uitgevoerd tijdens TAVI zoals gedocumenteerd in gepubliceerde klinische studies. TCD is een geaccepteerde surveillancetechniek tijdens neurologische interventies (zoals TAVI, atriumseptumdefecten/patent ovale sluiting, carotis-endarteriëctomie). Bovendien zijn er onderzoeken beschikbaar waarbij TCD tijdens TAVI wordt gebruikt voor de evaluatie van mogelijke embolisatie. TCD observeert HITS die kunnen worden gekwantificeerd en mogelijk gecorreleerd met neurologische gebeurtenissen. Er moet echter worden opgemerkt dat deze benadering niet in staat is om de exacte bron of samenstelling van de embolie te onderscheiden. Het gebruik van embolische beschermingsmiddelen (bijv. postprocedurele beeldvorming van de hersenen in vergelijking met dubbele plaatjesaggregatieremmers.

De eerste paar dagen na TAVI brengen het grootste risico op een trombo-embolische gebeurtenis met zich mee, dus speciale therapeutische en diagnostische benaderingen moeten in overweging worden genomen bij deze procedure. Evenzo is aangetoond dat chirurgische bioprothetische klepimplantatie binnen 3 maanden na de procedure een hoger risico op trombo-embolische voorvallen heeft.

De toediening van een monotherapie met ASA na biologische aortaklepvervanging liet geen verbetering zien in de incidentie van trombo-embolische voorvallen. Duale plaatjesaggregatieremmers worden traditioneel gestart voorafgaand aan TAVI en voortgezet gedurende 6 maanden. Desalniettemin verhoogt bij deze fragiele oudere patiënten dubbele plaatjesaggregatieremmers het risico op bloedingen. Bovendien is de door deze middelen bereikte bescherming twijfelachtig en is resistentie tegen aspirine en clopidogrel in een hoog percentage waargenomen.

Het is bewezen dat het testen van de bloedplaatjesfunctie kenmerkend is voor patiënten met een hoog risico op nadelige gevolgen na percutane coronaire interventies. Er zijn echter geen farmacologische interventies vastgesteld om dit verhoogde risico te ondervangen.

Het is bewezen dat het gebruik van Ticagrelor cerebrale ischemische gebeurtenissen bij acuut coronair syndroom (ACS) vermindert zonder significante toename van ernstige bloedingscomplicaties, ondanks het krachtigere antitrombotische effect. Bovendien was de totale mortaliteit aanzienlijk lager bij gebruik van Ticagrelor, aangezien het risico op intracraniële bloeding of fatale beroerte laag was.

In het DISPERSE-2-onderzoek werden iets hogere percentages lichte bloedingen waargenomen met Ticagrelor in vergelijking met Clopidogrel; er waren echter minder ernstige bloedingen met Ticagrelor. Over het algemeen waren de totale bloedingen vergelijkbaar in de Ticagrelor- en Clopidogrel-groepen, evenals bij patiënten met aanvullende antitrombotische middelen of die invasieve procedures ondergingen. De toediening van Ticagrelor zorgt echter voor meer flexibiliteit en veiligheid als het nodig zou zijn om te stoppen met plaatjesaggregatieremmers, aangezien het een halfwaardetijd heeft van slechts 12 uur [16]. Wat nog belangrijker is, is dat Ticagrelor een reversibele bloedplaatjesremmer is, in tegenstelling tot Clopidogrel en ASA die zich onomkeerbaar binden aan respectievelijk de celmembraanreceptoren van bloedplaatjes en het cyclo-oxygenase-enzym, en waarvan de effecten aanhouden gedurende de levensduur van de bloedplaatjes. Daarom kan monotherapie met Ticagrelor, in het geval van een bloeding waarbij de plaatjesaggregatieremmende therapie moet worden gedeëscaleerd, de veiligere optie blijken te zijn.

Van ticagrelor is gedocumenteerd dat het een sneller begin en een krachtigere remming van de bloedplaatjesaggregatie vertoont dan clopidogrel. Deze eigenschappen van Ticagrelor kunnen bijdragen aan lagere trombotische uitkomsten in vergelijking met Clopidogrel. Bloedingen zijn echter een punt van zorg bij de krachtigere plaatjesaggregatieremmers Ticagrelor en Prasugrel. Dit risico op bloedingen hangt samen met de gelijktijdige dosering van ASA, daarom werd de laagste effectieve dosis van 80 mg ASA gekozen als achtergrondtherapie voor dit onderzoek.

Vergeleken met prasugrel, een ander thienopyridinegeneesmiddel, heeft ticagrelor aangetoond dat het een krachtiger effect heeft op de microcirculatie van patiënten die percutane coronaire interventie ondergaan.

Bovendien is het gebruik van de huidige plaatjesaggregatieremmers tijdens en na TAVI niet goed onderbouwd door klinische gegevens. Momenteel zijn er geen richtlijnen met betrekking tot antibloedplaatjesvoorbehandeling vóór TAVI. De praktijkrichtlijnen van de European Society of Cardiology (2012) suggereren dat in de praktijk dubbele plaatjesaggregatieremmers worden voorgeschreven in de vroege post-TAVI-periode, zonder verder een specifieke aanbeveling te doen. Zelfs als zodanig en met het brede klinische gebruik van dubbele plaatjesaggregatieremmende therapie perioperatief voor TAVI, zijn gevallen van trombusvorming op bioprothetische kleppen gedocumenteerd. De fabrikant heeft deze voorvallen toegeschreven aan een suboptimale operatieve plaatsing van de bioprothese. Daarom is voorzichtigheid geboden bij de plaatsing van de bioprothetische kleppen om de vorming van embolieën te verminderen die mogelijk een klinisch significante cerebrale ischemische gebeurtenis kunnen veroorzaken. Het gebruik van een krachtiger duaal plaatjesaggregatieremmend regime met Ticagrelor zou in dit opzicht efficiënter kunnen blijken.

De huidige studie heeft tot doel te evalueren of remming van bloedplaatjes met één nieuw antibloedplaatjesmiddel een betere cerebrale bescherming biedt tegen micro-embolisatie in de cerebrale circulatie tijdens TAVI, dan de momenteel gebruikte Clopidogrel. Onze hypothese is dat behandeling met Ticagrelor plus ASA versus Clopidogrel plus ASA bij patiënten die TAVI ondergaan, zal resulteren in minder HITS zoals vastgesteld met TCD op middelste cerebrale arteriën.

Dit is de eerste studie waarin de behandeling met Ticagrelor met Acetylsalicylzuur vs. Clopidogrel met Acetylsalicylzuur rechtstreeks wordt vergeleken bij proefpersonen die TAVI ondergaan met betrekking tot cerebrale embolische voorvallen zoals beoordeeld met TCD van beide middelste cerebrale arteriën. Als een significante vermindering van het HITS-aantal in de Ticagrelor-groep wordt bewezen, zal dit een mogelijke manier impliceren om het aantal cerebrale ischemische laesies bij TAVI-patiënten te verminderen. Aangezien TAVI-kandidaten in aantal toenemen en in leeftijd afnemen, is het ongetwijfeld van het grootste belang om neurologische gevolgen te voorkomen.