Próba oceny bezpieczeństwa i skuteczności profilaktycznego tikagrelu z kwasem acetylosalicylowym w porównaniu z klopidogrelem z kwasem acetylosalicylowym w rozwoju incydentów zatorowych naczyniowo-mózgowych podczas TAVI (PTOLEMAIOS)

Firma TAVI zapewniła niedawno terapeutyczną alternatywę dla pacjentów z objawowym zwężeniem zastawki aortalnej, którzy nie nadają się do operacji lub są narażeni na duże ryzyko chirurgicznej wymiany zastawki.

Udokumentowano w badaniach MRI, że u ponad 70% pacjentów poddawanych TAVI rozwijają się nowe ogniska zawału mózgu. Spośród nich tylko ~3% do ~6% to zdarzenia istotne klinicznie (przejściowe napady niedokrwienne, udar powodujący i nie powodujący niepełnosprawności). Przy spodziewanej ekspansji TAVI u pacjentów z grupy mniejszego ryzyka iw młodszym wieku, nawet nieme zmiany mózgowe będą miały duże znaczenie [7], stąd sposoby na jego przezwyciężenie lub zmniejszenie będą miały szybką i szeroką penetrację.

Klinicznie widoczny lub „cichy” udar podczas TAVI można przypisać szeregowi różnych mechanizmów. Przyczyna niedokrwienia mózgu podczas TAVI jest wieloczynnikowa. Jednym z proponowanych mechanizmów jest zwiększone ryzyko tworzenia się skrzeplin zarówno na blaszkach miażdżycowych aorty, jak i na ramie i tkance bioprotezy zastawki z powodu niewystarczającego hamowania płytek krwi w trakcie lub po TAVI. Ponadto wysoka reaktywność resztkowa płytek krwi w obecności niecałkowitego pokrycia zastawki przez śródbłonek po TAVI może sprzyjać powstawaniu zakrzepów fibrynowo-płytkowych. Inne mechanizmy obejmują embolizację różnego pochodzenia, np. zatorowość miażdżycowa z aorty wstępującej lub łuku aorty, zatory zwapniające z zastawki aortalnej, choroba zakrzepowo-zatorowa z cewników.

Płytki krwi są głównym celem terapii zapobiegawczej przeciw zdarzeniom niedokrwiennym mózgu, ze względu na obserwację, że oprócz promowania zakrzepicy tętniczej, płytki krwi odgrywają kluczową rolę w różnych niezakrzepowych, zapalnych szlakach progresji blaszki miażdżycowej. można rozpoznać po TCD wykonanym podczas TAVI, co udokumentowano w opublikowanych badaniach klinicznych. TCD jest akceptowaną techniką nadzoru podczas interwencji neurologicznych (takich jak TAVI, ubytki w przegrodzie międzyprzedsionkowej/opatentowane zamknięcie owalu, endarterektomia tętnicy szyjnej). Ponadto dostępne są badania wykorzystujące TCD podczas TAVI do oceny potencjalnej embolizacji. TCD obserwuje HITS, które można określić ilościowo i potencjalnie skorelować ze zdarzeniami neurologicznymi. Należy jednak zauważyć, że takie podejście nie jest w stanie rozróżnić dokładnego źródła ani składu zatorów. Zastosowanie urządzeń chroniących przed zatorami (np. systemu Embrella Embolic Deflector) podczas TAVI niespodziewanie wykazało wzrost liczby zmian niedokrwiennych mózgu na obrazowanie mózgu po zabiegu w porównaniu z podwójną terapią przeciwpłytkową.

Pierwsze kilka dni po TAVI wiąże się z największym ryzykiem wystąpienia zdarzenia zakrzepowo-zatorowego, dlatego przy tej procedurze należy wziąć pod uwagę specjalne postępowanie terapeutyczne i diagnostyczne. Podobnie wykazano, że chirurgiczne wszczepienie bioprotezy zastawki wiąże się z większym ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w ciągu 3 miesięcy od zabiegu.

Zastosowanie monoterapii ASA po biologicznej wymianie zastawki aortalnej nie przyniosło poprawy częstości występowania incydentów zakrzepowo-zatorowych. Podwójna terapia przeciwpłytkowa jest tradycyjnie rozpoczynana przed TAVI i kontynuowana przez 6 miesięcy. Niemniej jednak u tych wrażliwych pacjentów w podeszłym wieku podwójna terapia przeciwpłytkowa zwiększa ryzyko krwotoku. Ponadto ochrona uzyskiwana przez te środki jest wątpliwa, a u dużego odsetka obserwowano oporność na aspirynę i klopidogrel.

Udowodniono, że badanie funkcji płytek krwi charakteryzuje pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych po przezskórnych interwencjach wieńcowych. Jednak interwencje farmakologiczne w celu przezwyciężenia tego zwiększonego ryzyka nie zostały ustalone.

Udowodniono, że stosowanie tikagreloru zmniejsza częstość występowania incydentów niedokrwiennych mózgu w ostrych zespołach wieńcowych (OZW) bez istotnego nasilenia poważnych powikłań krwotocznych, pomimo silniejszego działania przeciwzakrzepowego. Ponadto całkowita śmiertelność była znacznie zmniejszona podczas stosowania tikagreloru, ponieważ ryzyko krwotoku śródczaszkowego lub śmiertelnego udaru mózgu było niskie.

W badaniu DISPERSE-2 zaobserwowano nieco wyższy odsetek drobnych krwawień w przypadku tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem; jednakże poważne krwawienia były rzadsze w przypadku tikagreloru. Ogólnie rzecz biorąc, całkowita liczba krwawień była podobna w grupach leczonych tikagrelorem i klopidogrelem, a także u pacjentów otrzymujących dodatkowe leki przeciwzakrzepowe lub poddawanych zabiegom inwazyjnym. Jednak podawanie tikagreloru pozwala na większą elastyczność i bezpieczeństwo w przypadku konieczności odstawienia leków przeciwpłytkowych, ponieważ jego okres półtrwania wynosi zaledwie 12 godzin [16]. Co ważniejsze, tikagrelor jest odwracalnym inhibitorem płytek krwi, w przeciwieństwie do klopidogrelu i ASA, które wiążą się nieodwracalnie z receptorami błonowymi komórek płytek krwi i enzymem cyklooksygenazy, i którego działanie utrzymuje się przez cały okres życia płytek krwi. Dlatego w przypadku krwawienia wymagającego deeskalacji leczenia przeciwpłytkowego monoterapia tikagrelorem może okazać się bezpieczniejszą opcją.

Udokumentowano, że tikagrelor wykazuje szybsze działanie i silniejsze hamowanie agregacji płytek krwi niż klopidogrel. Te właściwości tikagreloru mogą przyczynić się do zmniejszenia częstości występowania powikłań zakrzepowych w porównaniu z klopidogrelem. Jednak krwawienia stanowią problem w przypadku silniejszych leków przeciwpłytkowych, tikagreloru i prasugrelu. To ryzyko krwawienia jest skorelowane z równoczesną dawką ASA, dlatego jako terapię podstawową w tym badaniu wybrano najniższą skuteczną dawkę 80 mg ASA.

W porównaniu z prasugrelem, innym lekiem pochodnym tienopirydyny, wykazano, że tikagrelor wywiera silniejszy wpływ na mikrokrążenie u pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej.

Co więcej, stosowanie obecnych schematów leczenia przeciwpłytkowego podczas i po TAVI nie zostało dobrze potwierdzone danymi klinicznymi. Obecnie nie ma wytycznych dotyczących wstępnego leczenia przeciwpłytkowego przed TAVI. Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (2012) sugerują, że w prawdziwym życiu podwójne schematy przeciwpłytkowe są przepisywane we wczesnym okresie po TAVI, bez dalszych szczegółowych zaleceń. Nawet w takiej sytuacji i przy szerokim zastosowaniu klinicznym podwójnej terapii przeciwpłytkowej w okresie okołooperacyjnym w przypadku TAVI udokumentowano przypadki powstawania skrzeplin na zastawkach biologicznych. Producent przypisał te zdarzenia nieoptymalnemu operacyjnemu umieszczeniu bioprotezy, dlatego należy zachować ostrożność podczas umieszczania bioprotez zastawek, aby ograniczyć powstawanie zatorów, które mogłyby potencjalnie spowodować klinicznie istotne niedokrwienie mózgu. Zastosowanie silniejszego podwójnego schematu przeciwpłytkowego z tikagrelorem mogłoby okazać się bardziej skuteczne w tym aspekcie.

Niniejsze badanie ma na celu ocenę, czy hamowanie płytek krwi jednym nowym lekiem przeciwpłytkowym zapewnia lepszą ochronę mózgu przed mikrozatorami w krążeniu mózgowym podczas TAVI niż obecnie stosowany klopidogrel. Stawiamy hipotezę, że leczenie tikagrelorem plus ASA w porównaniu z klopidogrelem plus ASA u pacjentów poddawanych TAVI spowoduje mniejszą liczbę HITS ocenianych za pomocą TCD na tętnicach środkowych mózgu.

Jest to pierwsze badanie bezpośrednio porównujące leczenie tikagrelorem z acetylosalicylem i klopidogrelem z acetylosalicylem u pacjentów poddawanych TAVI w odniesieniu do incydentów zatorowych mózgu ocenianych za pomocą TCD obu tętnic środkowych mózgu. Jeśli zostanie udowodnione znaczące zmniejszenie liczby HITS w grupie tikagreloru, będzie to implikować możliwy sposób zmniejszenia zmian niedokrwiennych mózgu u pacjentów z TAVI. Niewątpliwie w miarę wzrostu liczby kandydatów do TAVI i zmniejszania się wieku, profilaktyka następstw neurologicznych ma ogromne znaczenie.