Kokeilu, jolla arvioitiin asetyylisalisyylihapon ja asetyylisalisyylihapon kanssa käytettävän profylaktisen tikagrelin turvallisuutta ja tehokkuutta verrattuna klopidogreeliin asetyylisalisyylihapon kanssa aivoverenkierron embolisten tapahtumien kehittymisessä TAVIn aikana (PTOLEMAIOS)

TAVI on äskettäin tarjonnut terapeuttisen vaihtoehdon potilaille, joilla on oireinen aortan ahtauma ja jotka eivät ole leikkauskelvottomia tai joilla on suuri riski leikkaukselle.

MRI-tutkimuksissa on dokumentoitu, että yli 70 %:lle TAVI-potilaista kehittyy uusia aivoinfarktivaurioita. Näistä vain ~3 % - ~ 6 % edustaa kliinisesti merkittäviä tapahtumia ( ohimenevät iskeemiset kohtaukset, vammauttava ja ei-vammauttava aivohalvaus). TAVI:n odotettavissa olevan laajenemisen myötä pienemmän riskin potilailla ja nuoremmalla iällä jopa hiljaisilla aivovaurioilla on suuri merkitys [7], joten keinot niiden voittamiseksi tai vähentämiseksi leviävät nopeasti ja laajasti.

Kliinisesti ilmeinen tai "hiljainen" aivohalvaus TAVI:n aikana voidaan johtua useista eri mekanismeista. Aivoiskemian lähde TAVI:n aikana on monitekijäinen. Yksi ehdotetuista mekanismeista on lisääntynyt veritulpan muodostumisriski sekä aortan ateroskleroottisissa plakeissa että bioproteesin läpän rungossa ja kudoksessa, mikä johtuu riittämättömästä verihiutaleiden estämisestä TAVI:n aikana tai sen jälkeen. Lisäksi korkea jäljellä oleva verihiutaleiden reaktiivisuus läpän epätäydellisen endoteelipeiton läsnä ollessa TAVI:n jälkeen voi edistää fibriini/verihiutaletrombien muodostumista. Muita mekanismeja ovat embolisaatio useista eri lähteistä, eli ateroembolia nousevasta aortasta tai aortan kaaresta, kalkkiperäiset embolit aorttaläpästä, tromboembolia katereista.

Verihiutaleet ovat aivoiskeemisten tapahtumien ennaltaehkäisevän hoidon pääkohde, koska verihiutaleilla on valtimotromboosin edistämisen lisäksi keskeinen rooli plakin etenemisen erilaisissa ei-tromboottisissa, tulehduksellisissa reiteissä. Kliiniset näennäiset tai "hiljaiset" emboliset tapahtumat voivat olla tunnustettu TAVI:n aikana tehdyllä TCD:llä, kuten julkaistuissa kliinisissä tutkimuksissa on dokumentoitu. TCD on hyväksytty seurantatekniikka neurologisten toimenpiteiden aikana (kuten TAVI, eteisväliseinän vauriot/patenttimuoto ovaalin sulkeutuminen, kaulavaltimon endarterektomia). Lisäksi saatavilla on tutkimuksia, joissa käytetään TCD:tä TAVI:n aikana mahdollisen embolisaation arvioimiseksi. TCD havaitsee HITS:iä, jotka voidaan kvantifioida ja mahdollisesti korreloida neurologisten tapahtumien kanssa. On kuitenkin huomattava, että tämä lähestymistapa ei pysty erottamaan embolien tarkkaa lähdettä tai koostumusta. Embolisuojalaitteiden (esim. Embrella Embolic Deflector -järjestelmän) käyttö TAVI:n aikana osoitti yllättäen aivoiskeemisten leesioiden määrän lisääntymistä toimenpiteen jälkeinen aivojen kuvantaminen verrattuna kaksoisverihiutaleiden vastaiseen hoitoon.

TAVI:n jälkeisinä ensimmäisinä päivinä on suurin tromboembolisen tapahtuman riski, joten erityiset terapeuttiset ja diagnostiset lähestymistavat tulee ottaa huomioon tätä toimenpidettä tehtäessä. Samoin kirurgisella bioproteesiläpän implantoinnilla on osoitettu olevan suurempi tromboembolisten tapahtumien riski 3 kuukauden sisällä toimenpiteestä.

ASA-monoterapian antaminen biologisen aorttaläpän korvaamisen jälkeen ei parantanut tromboembolisten tapahtumien ilmaantuvuutta. Kaksoisverihiutaleiden vastainen hoito aloitetaan perinteisesti ennen TAVI-hoitoa ja sitä jatketaan 6 kuukauden ajan. Näillä herkillä iäkkäillä potilailla kaksoisverihiutaleiden vastainen hoito lisää kuitenkin verenvuodon riskiä. Lisäksi näiden aineiden aikaansaama suoja on kyseenalainen, ja aspiriinin ja klopidogreelin vastustuskykyä on havaittu korkealla prosentilla.

Verihiutaleiden toiminnan testauksen on osoitettu karakterisoivan potilaita, joilla on suuri riski saada haitallisia tuloksia perkutaanisten sepelvaltimoiden jälkeen. Farmakologisia toimenpiteitä tämän lisääntyneen riskin voittamiseksi ei ole kuitenkaan osoitettu.

Ticagrelorin käytön on osoitettu vähentävän aivojen iskeemisiä tapahtumia akuuteissa sepelvaltimoissa (ACS) lisäämättä merkittävästi merkittäviä verenvuotokomplikaatioita tehokkaammasta antitromboottisesta vaikutuksesta huolimatta. Lisäksi kokonaiskuolleisuus väheni huomattavasti käyttämällä Ticagreloria, koska kallonsisäisen verenvuodon tai kuolemaan johtavan aivohalvauksen riski oli pieni.

DISPERSE-2-tutkimuksessa tikagrelorilla havaittiin hieman enemmän lieviä verenvuotoja kuin klopidogreelilla; suuret verenvuototapahtumat olivat kuitenkin pienempiä Ticagrelorilla. Kaiken kaikkiaan verenvuototapahtumien kokonaismäärä oli samankaltainen tikagrelor- ja klopidogreeliryhmissä sekä potilailla, joilla oli muita antitromboottisia aineita tai joille tehtiin invasiivisia toimenpiteitä. Ticagrelorin antaminen mahdollistaa kuitenkin suuremman joustavuuden ja turvallisuuden, jos verihiutalelääkkeiden käyttö on lopetettava, sillä sen puoliintumisaika on vain 12 tuntia [16]. Vielä tärkeämpää on, että tikagrelori on palautuva verihiutaleiden estäjä, toisin kuin klopidogreeli ja ASA, jotka sitoutuvat peruuttamattomasti verihiutaleiden solukalvon reseptoreihin ja syklo-oksigenaasientsyymiin, ja joiden vaikutukset jatkuvat verihiutaleiden elinkaaren ajan. Siksi verenvuototapahtumassa, jossa verihiutaleiden estohoitoa on vähennettävä, monoterapia Ticagrelorilla voi osoittautua turvallisemmaksi vaihtoehdoksi.

Tikagrelorin on dokumentoitu alkavan nopeammin ja estävän verihiutaleiden aggregaatiota tehokkaammin kuin klopidogreelin. Nämä tikagrelorin ominaisuudet voivat osaltaan vähentää tromboottisten seurausten määrää klopidogreeliin verrattuna. Verenvuototapahtumat ovat kuitenkin huolestuttavia tehokkaampien verihiutaleiden torjunta-aineiden Ticagrelorin ja Prasugrelin kanssa. Tämä verenvuotoriski korreloi samanaikaiseen ASA:n annokseen, joten tämän tutkimuksen taustahoidoksi valittiin pienin tehokas ASA-annos, 80 mg.

Verrattuna Prasugreeliin, joka on toinen tienopyridiinilääke, Ticagrelorin on osoitettu vaikuttavan tehokkaammin potilaiden mikroverenkiertoon, joille tehdään perkutaaninen sepelvaltimointerventio.

Lisäksi nykyisten verihiutaleiden vastaisten hoito-ohjelmien käyttöä TAVI-hoidon aikana ja sen jälkeen ei ole vahvistettu kliinisillä tiedoilla. Tällä hetkellä ei ole ohjeita verihiutaleiden estämisestä ennen TAVI-hoitoa. European Society of Cardiology käytännön ohjeet (2012) ehdottavat, että tosielämässä määrätään kaksoisverihiutaleiden vastaisia ​​hoitoja TAVI:n jälkeisenä aikana ilman erityistä suositusta. Jopa sellaisenaan ja kaksoisverihiutaleiden vastaisen hoidon laajalla kliinisellä käytöllä perioperatiivisesti TAVI:n hoidossa, on dokumentoitu tapauksia, joissa on muodostunut veritulppa bioproteettisissa läppäissä. Valmistaja on katsonut näiden tapahtumien johtuvan bioproteesin alioptimaalisesta operatiivisesta sijoituksesta, joten bioproteesiläppien sijoittelussa on oltava varovainen, jotta voidaan vähentää embolien muodostumista, jotka voivat aiheuttaa kliinisesti merkittävän aivoiskeemisen tapahtuman. Tehokkaamman kaksoisverihiutaleiden vastaisen hoito-ohjelman käyttö Ticagrelorin kanssa voisi osoittautua tehokkaammaksi tässä suhteessa.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida, tarjoaako verihiutaleiden esto yhdellä uudella verihiutaleiden estoaineella paremman aivosuojan aivoverenkierron mikroembolisaatiolta TAVI:n aikana kuin tällä hetkellä käytössä oleva klopidogreeli. Oletamme, että TAVI-hoitoa saavien potilaiden hoito Ticagrelor plus ASA vs. Clopidogrel plus ASA johtaa harvempiin HITSeihin verrattuna keskimmäisten aivovaltimoiden TCD:hen.

Tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa vertaillaan suoraan tikagreloria ja asetyylisalisyylihappoa sisältävää klopidogreelihoitoa TAVI-hoitoa saavilla koehenkilöillä koskien aivoembolisia tapahtumia, jotka on arvioitu molempien keskimmäisten aivovaltimoiden TCD:llä. Jos HITS-luvun merkittävä väheneminen Ticagrelor-ryhmässä osoitetaan, tämä merkitsee mahdollista tapaa vähentää aivoiskeemisiä vaurioita TAVI-potilailla. Epäilemättä TAVI-ehdokkaiden määrän kasvaessa ja ikääntyessä, neurologisten seurausten ehkäisy on ensiarvoisen tärkeää.