Et forsøk for å vurdere sikkerheten og effekten av profylaktisk tikagrel eller med acetylsalisylsyre versus CLopidogrel med acetylsalisylsyre i utviklingen av cerebrovaskulære embolihendelser under TAVI (PTOLEMAIOS)

TAVI har nylig gitt et terapeutisk alternativ til pasienter med symptomatisk aortastenose som er inoperable eller med høy risiko for kirurgisk ventilerstatning.

Det er dokumentert med MR-studier at >70 % av pasientene som gjennomgår TAVI utvikler nye hjerneinfarktlesjoner. Av disse representerer bare ~3% til ~6% klinisk signifikante hendelser (forbigående iskemiske anfall, invalidiserende og ikke-invalidiserende hjerneslag). Med den forventede utvidelsen av TAVI hos pasienter med lavere risiko og yngre alder vil selv stille cerebrale lesjoner være av stor betydning [7], og dermed vil måter å overvinne eller redusere den ha en rask og bred penetrasjon.

Klinisk tilsynelatende eller "stille" slag under TAVI kan tilskrives en rekke forskjellige mekanismer. Kilden til en cerebral iskemi under TAVI er multifaktoriell. En av de foreslåtte mekanismene er den økte risikoen for trombedannelse både på aorta aterosklerotisk plakk og på bioproteseklafframme og vev på grunn av utilstrekkelig blodplatehemming under eller etter TAVI. Videre kan høy gjenværende blodplatereaktivitet i nærvær av ufullstendig endoteldekning av klaffen etter TAVI fremme dannelsen av fibrin/blodplatetrombi. Andre mekanismer involverer embolisering fra en rekke opphav, dvs. ateroemboli fra den stigende aorta eller aortabuen, kalkemboli fra aortaklaffen, tromboemboli fra katetre.

Blodplater er hovedmålet for forebyggende terapi mot cerebrale iskemiske hendelser, på grunn av observasjonen at, i tillegg til å fremme arteriell trombose, har blodplater en nøkkelrolle i ulike ikke-trombotiske, inflammatoriske veier for plakkprogresjon. De kliniske tilsynelatende eller "stille" emboliske hendelsene kan bli anerkjent med TCD utført under TAVI som dokumentert i publiserte kliniske studier. TCD er en akseptert overvåkingsteknikk under nevrologiske intervensjoner (som TAVI, atrieseptumdefekter/patentform oval lukking, carotis endarterektomi). Videre er studier som bruker TCD under TAVI for evaluering av potensiell embolisering tilgjengelig. TCD observerer HITS som kan kvantifiseres og potensielt korreleres med nevrologiske hendelser. Det skal imidlertid bemerkes at denne tilnærmingen ikke er i stand til å diskriminere den eksakte kilden eller sammensetningen av emboli. Bruken av embolibeskyttelsesanordninger (f.eks. Embrella Embolic Deflector-systemet) under TAVI viste overraskende en økning i antall cerebrale iskemiske lesjoner på postproseduell hjerneavbildning sammenlignet med dobbel blodplatehemmende behandling.

De første dagene etter TAVI har den høyeste risikoen for en tromboembolisk hendelse, og derfor bør spesielle terapeutiske og diagnostiske tilnærminger tas i betraktning ved denne prosedyren. Tilsvarende har kirurgisk bioprotetisk klaffeimplantasjon vist seg å ha en høyere risiko for tromboemboliske hendelser innen 3 måneder etter prosedyren.

Administrering av monoterapi med ASA etter biologisk aortaklafferstatning viste ingen forbedring i forekomsten av tromboemboliske hendelser. Dobbel antiplatebehandling startes tradisjonelt før TAVI og fortsetter i 6 måneder. Likevel øker dobbel antiplatebehandling risikoen for blødninger hos disse skjøre eldre pasientene. I tillegg er beskyttelsen som oppnås med disse midlene tvilsom, og resistens mot aspirin og klopidogrel er observert i en høy prosentandel.

Blodplatefunksjonstesting har vist seg å karakterisere pasienter med høy risiko for uønsket utfall etter perkutane koronare intervensjoner. Imidlertid er farmakologiske intervensjoner for å overvinne denne økte risikoen ikke etablert.

Bruk av Ticagrelor har vist seg å redusere cerebrale iskemiske hendelser ved akutte koronare syndromer (ACS) uten å øke de store blødningskomplikasjonene betydelig, til tross for den kraftigere antitrombotiske effekten. Dessuten ble total dødelighet betydelig redusert ved bruk av Ticagrelor, da risikoen for intrakraniell blødning eller dødelig hjerneslag var lav.

I DISPERSE-2-studien ble det observert litt høyere forekomster av mindre blødninger med Ticagrelor sammenlignet med Clopidogrel; store blødningshendelser var imidlertid lavere med Ticagrelor. Totalt sett var de totale blødningshendelsene like i Ticagrelor- og Clopidogrel-gruppene, så vel som hos pasienter med ytterligere antitrombotiske midler eller som gjennomgikk invasive prosedyrer. Administrering av Ticagrelor gir imidlertid større fleksibilitet og sikkerhet dersom det skulle oppstå behov for seponering av blodplatehemmere, da det har en halveringstid på kun 12 timer [16]. Enda viktigere er Ticagrelor en reversibel blodplatehemmer, i motsetning til Clopidogrel og ASA som binder seg irreversibelt til henholdsvis blodplatecellemembranreseptorer og cyklooksygenaseenzymet, og hvis effekt vedvarer i løpet av blodplatenes levetid. Derfor, i tilfelle av en blødningshendelse der antiplatebehandling må deeskaleres, kan monoterapi med Ticagrelor vise seg å være det tryggere alternativet.

Ticagrelor er dokumentert å vise raskere innsettende og kraftigere hemming av blodplateaggregering enn Clopidogrel. Disse egenskapene til Ticagrelor kan bidra til lavere forekomst av trombotiske utfall sammenlignet med Clopidogrel. Imidlertid er blødningshendelser et problem med de mer potente platehemmende midlene Ticagrelor og Prasugrel. Denne blødningsrisikoen er korrelert til den samtidige dosen av ASA, derfor ble den laveste effektive dosen på 80 mg ASA valgt som bakgrunnsbehandling for denne studien.

Sammenlignet med Prasugrel, et annet thienopyridin-legemiddel, har Ticagrelor vist seg å gi en mer potent effekt på mikrosirkulasjonen til pasienter som gjennomgår perkutan koronar intervensjon.

Dessuten er bruken av gjeldende blodplatehemmende regimer under og etter TAVI ikke godt etablert av kliniske data. Foreløpig er det ingen retningslinjer for antiplate-pre-behandling før TAVI. European Society of Cardiologys praksisretningslinjer (2012) foreslår at doble blodplatehemmende regimer i det virkelige liv foreskrives tidlig etter TAVI-perioden, uten ytterligere å gi en spesifikk anbefaling. Selv som sådan og med den omfattende kliniske bruken av dobbel blodplatehemmende terapi perioperativt for TAVI, har tilfeller av trombedannelse på bioprotetiske klaffer blitt dokumentert. Produsenten har tilskrevet disse hendelsene til suboptimal operativ plassering av bioprotesen, derfor må det utvises forsiktighet ved plassering av bioproteseklaffene for å redusere dannelsen av emboli som potensielt kan forårsake en klinisk signifikant cerebral iskemisk hendelse. Bruken av et kraftigere dobbel antiplateplateregime med Ticagrelor kan vise seg å være mer effektivt i dette aspektet.

Denne studien tar sikte på å evaluere om blodplatehemming med ett nytt blodplatehemmende middel gir bedre cerebral beskyttelse mot mikroembolisering i hjernesirkulasjonen under TAVI enn det for tiden brukte Clopidogrel. Vi antar at behandling med Ticagrelor pluss ASA vs. Clopidogrel pluss ASA hos pasienter som gjennomgår TAVI vil resultere i færre HITS vurdert med TCD på midtre cerebrale arterier.

Dette er den første studien som direkte sammenligner behandling med Ticagrelor med Acetylsalisylsyre vs. Clopidogrel med Acetylsalisylsyrebehandling hos personer som gjennomgår TAVI angående cerebrale emboliske hendelser, vurdert med TCD i begge midtre cerebrale arterier. Hvis signifikant reduksjon i HITS-tallet i Ticagrelor-gruppen er påvist, vil dette implisere en mulig måte å redusere cerebrale iskemiske lesjoner hos TAVI-personer. Ettersom TAVI-kandidater øker i antall og synker i alder, er utvilsomt forebygging av nevrologiske konsekvenser av største betydning.