Zkouška k posouzení bezpečnosti a účinnosti profylaktického tikagrelu s kyselinou acetylsalicylovou versus klopidogrelu s kyselinou acetylsalicylovou při rozvoji cerebrovaskulárních embolických příhod během TAVI (PTOLEMAIOS)

TAVI nedávno poskytla terapeutickou alternativu pacientům se symptomatickou aortální stenózou, kteří jsou inoperabilní nebo s vysokým rizikem chirurgické náhrady chlopně.

Studiemi MRI bylo zdokumentováno, že u >70 % pacientů podstupujících TAVI se rozvinou nové léze mozkového infarktu. Z nich pouze ~ 3 % až ~ 6 % představuje klinicky významné příhody (přechodné ischemické ataky, invalidizující a nezpůsobující mrtvici). S očekávaným rozšířením TAVI u pacientů s nižším rizikem a mladšího věku budou mít velký význam i němé mozkové léze [7], takže způsoby, jak je překonat nebo snížit, budou mít rychlý a široký průnik.

Klinicky zjevná nebo „tichá“ mrtvice během TAVI může být připsána řadě různých mechanismů. Zdroj cerebrální ischemie během TAVI je multifaktoriální. Jedním z navrhovaných mechanismů je zvýšené riziko tvorby trombu jak na aortálních aterosklerotických plátech, tak na rámu a tkáni bioprotetické chlopně v důsledku nedostatečné inhibice destiček během nebo po TAVI. Kromě toho vysoká zbytková reaktivita krevních destiček v přítomnosti neúplného endoteliálního pokrytí chlopně po TAVI může podporovat tvorbu fibrinových/destičkových trombů. Další mechanismy zahrnují embolizaci různého původu, tj. atheroembolismus z ascendentní aorty nebo oblouku aorty, kalcifické embolie z aortální chlopně, tromboembolismus z katétrů.

Krevní destičky jsou hlavním cílem preventivní léčby mozkových ischemických příhod, a to díky pozorování, že kromě podpory arteriální trombózy hrají destičky klíčovou roli v různých netrombotických, zánětlivých cestách progrese plaku Klinické zjevné nebo „tiché“ embolické příhody mohou být rozpoznán pomocí TCD provedené během TAVI, jak je dokumentováno v publikovaných klinických studiích. TCD je uznávanou technikou sledování během neurologických intervencí (jako je TAVI, defekty síňového septa/patentový uzávěr oválné formy, karotická endarterektomie). Kromě toho jsou k dispozici studie využívající TCD během TAVI pro hodnocení potenciální embolizace. TCD pozoruje HITS, které mohou být kvantifikovány a potenciálně korelovány s neurologickými příhodami. Je však třeba poznamenat, že tento přístup není schopen rozlišit přesný zdroj nebo složení embolie Použití embolických ochranných zařízení (např. Embrella Embolic Deflector system) během TAVI překvapivě ukázalo zvýšení počtu mozkových ischemických lézí na postprocedurální zobrazení mozku ve srovnání s duální protidestičkovou terapií.

Prvních několik dní po TAVI přináší nejvyšší riziko tromboembolické příhody, proto je třeba při tomto postupu brát v úvahu speciální terapeutické a diagnostické přístupy. Podobně se ukázalo, že chirurgická bioprotetická implantace chlopně má vyšší riziko tromboembolických příhod do 3 měsíců od výkonu.

Podání monoterapie ASA po biologické náhradě aortální chlopně neprokázalo zlepšení incidence tromboembolických příhod. Duální protidestičková léčba se tradičně zahajuje před TAVI a pokračuje po dobu 6 měsíců. Nicméně u těchto křehkých starších pacientů duální protidestičková léčba zvyšuje riziko krvácení. Navíc ochrana dosažená těmito látkami je sporná a rezistence na aspirin a clopidogrel byla pozorována ve vysokém procentu.

Bylo prokázáno, že testování funkce krevních destiček charakterizuje pacienty s vysokým rizikem nepříznivého výsledku po perkutánních koronárních intervencích. Farmakologické intervence k překonání tohoto zvýšeného rizika však nebyly stanoveny.

Bylo prokázáno, že použití tikagreloru snižuje mozkové ischemické příhody u akutních koronárních syndromů (AKS) bez významného zvýšení závažných krvácivých komplikací, a to i přes silnější antitrombotický účinek. Navíc celková mortalita byla podstatně snížena použitím Ticagreloru, protože riziko intrakraniálního krvácení nebo smrtelné mozkové příhody bylo nízké.

Ve studii DISPERSE-2 byl pozorován mírně vyšší výskyt mírného krvácení u tikagreloru ve srovnání s klopidogrelem; avšak závažné krvácivé příhody byly u Ticagreloru nižší. Celkově byly příhody celkového krvácení podobné ve skupinách užívajících tikagrelor a klopidogrel, stejně jako u pacientů s dalšími antitrombotiky nebo u pacientů podstupujících invazivní procedury. Podávání Ticagreloru však umožňuje větší flexibilitu a bezpečnost, pokud by nastala potřeba vysazení protidestičkových látek, protože má poločas pouze 12 hodin [16]. Ještě důležitější je, že tikagrelor je reverzibilní inhibitor krevních destiček, na rozdíl od Clopidogrelu a ASA, které se ireverzibilně vážou na membránové receptory krevních destiček a enzym cyklooxygenázu a jejichž účinky přetrvávají po dobu životnosti krevních destiček. Proto v případě krvácivé příhody, kdy je třeba utlumit antiagregační léčbu, by se monoterapie tikagrelorem mohla ukázat jako bezpečnější možnost.

Bylo zdokumentováno, že tikagrelor vykazuje rychlejší nástup a účinnější inhibici agregace krevních destiček než klopidogrel. Tyto vlastnosti tikagreloru mohou přispívat k nižší četnosti trombotických následků ve srovnání s klopidogrelem. Krvácivé příhody však vyvolávají obavy u silnějších protidestičkových látek Ticagrelor a Prasugrel. Toto riziko krvácení koreluje se současným dávkováním ASA, proto byla jako základní terapie pro tuto studii zvolena nejnižší účinná dávka 80 mg ASA.

Ve srovnání s Prasugrelem, dalším thienopyridinovým lékem, se ukázalo, že Ticagrelor poskytuje silnější účinek na mikrocirkulaci pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenci.

Navíc použití současných protidestičkových režimů během a po TAVI nebylo klinickými údaji dobře prokázáno. V současné době neexistují žádné pokyny týkající se předléčby protidestičkám před TAVI. Praktické pokyny Evropské kardiologické společnosti (2012) naznačují, že v reálném životě jsou v časném období po TAVI předepisovány dvojité protidestičkové režimy, aniž by bylo dále vydáváno konkrétní doporučení. I jako takové a při širokém klinickém použití duální protidestičkové terapie peroperačně pro TAVI byly dokumentovány případy tvorby trombu na bioprotetických chlopních. Výrobce přisoudil tyto příhody neoptimálnímu operačnímu umístění bioprotézy, proto je třeba dbát opatrnosti při umístění bioprotetických chlopní, aby se snížila tvorba embolií, které by mohly potenciálně způsobit klinicky významnou mozkovou ischemickou příhodu. Použití účinnějšího duálního protidestičkového režimu s Ticagrelorem by se v tomto ohledu mohlo ukázat jako účinnější.

Předkládaná studie si klade za cíl zhodnotit, zda inhibice destiček jedním novým protidestičkovým činidlem poskytuje lepší ochranu mozku před mikroembolizací v mozkové cirkulaci během TAVI než v současnosti používaný Clopidogrel. Předpokládáme, že léčba ticagrelorem plus ASA vs. Clopidogrel plus ASA u pacientů podstupujících TAVI povede k menšímu počtu HITS, jak bylo hodnoceno pomocí TCD na středních mozkových tepnách.

Toto je první studie, která přímo srovnává léčbu tikagrelorem s acetylsalicylovou vs. režim clopidogrel s acetylsalicylovou u subjektů podstupujících TAVI týkající se příhod mozkové embolie hodnocené pomocí TCD obou středních mozkových tepen. Pokud se prokáže významné snížení počtu HITS ve skupině ticagreloru, bude to implikovat možný způsob snížení cerebrálních ischemických lézí u subjektů s TAVI. Vzhledem k tomu, že počet kandidátů TAVI přibývá a věk klesá, je nepochybně prvořadá prevence neurologických následků.