Un ensayo para evaluar la seguridad y eficacia de ticagrelor profiláctico con ácido acetilsalicílico versus clopidogrel con ácido acetilsalicílico en el desarrollo de eventos embólicos cerebrovasculares durante TAVI (PTOLEMAIOS)

TAVI ha brindado recientemente una alternativa terapéutica a los pacientes con estenosis aórtica sintomática que no pueden operarse o tienen un alto riesgo de reemplazo valvular quirúrgico.

Se ha documentado con estudios de resonancia magnética que >70% de los pacientes sometidos a TAVI desarrollan nuevas lesiones de infarto cerebral. De estos, solo un ~3% a ~6% representan eventos clínicos significativos (ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares incapacitantes y no incapacitantes). Con la expansión esperada de TAVI en pacientes de menor riesgo y de menor edad, incluso las lesiones cerebrales silenciosas serán de gran importancia [7], por lo que las formas de superarlas o disminuirlas tendrán una rápida y amplia penetración.

El accidente cerebrovascular clínicamente aparente o "silencioso" durante TAVI puede atribuirse a una variedad de mecanismos diferentes. El origen de una isquemia cerebral durante TAVI es multifactorial. Uno de los mecanismos propuestos es el aumento del riesgo de formación de trombos tanto en las placas ateroscleróticas aórticas como en el marco y tejido de la válvula bioprotésica debido a una inhibición plaquetaria inadecuada durante o después de TAVI. Además, la alta reactividad plaquetaria residual en presencia de cobertura endotelial incompleta de la válvula después de TAVI puede promover la formación de trombos de fibrina/plaquetas. Otros mecanismos involucran la embolización de una variedad de orígenes, es decir, ateroembolismo de la aorta ascendente o el arco aórtico, émbolos calcificados de la válvula aórtica, tromboembolismo de los catéteres.

Las plaquetas son el objetivo principal de la terapia preventiva contra los eventos isquémicos cerebrales, debido a la observación de que, además de promover la trombosis arterial, las plaquetas tienen un papel clave en varias vías inflamatorias no trombóticas de progresión de la placa. Los eventos embólicos aparentes clínicos o "silenciosos" pueden ser reconocido con TCD realizado durante TAVI como se documenta en estudios clínicos publicados. La TCD es una técnica de vigilancia aceptada durante intervenciones neurológicas (como TAVI, defectos del tabique interauricular/cierre de forma oval permeable, endarterectomía carotídea). Además, están disponibles estudios que utilizan TCD durante TAVI para evaluar la embolización potencial. TCD observa HITS que pueden cuantificarse y potencialmente correlacionarse con eventos neurológicos. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que este enfoque no es capaz de discriminar la fuente exacta o la composición de los émbolos El uso de dispositivos de protección embólica (p. ej., el sistema deflector embólico Embrella) durante TAVI mostró sorprendentemente un aumento en el número de lesiones isquémicas cerebrales en imágenes cerebrales posteriores al procedimiento en comparación con la terapia antiplaquetaria dual.

Los primeros días posteriores a TAVI conllevan el mayor riesgo de un evento tromboembólico, por lo que se deben tener en cuenta enfoques terapéuticos y de diagnóstico especiales al considerar este procedimiento. De manera similar, se ha demostrado que el implante de válvula bioprotésica quirúrgica tiene un mayor riesgo de eventos tromboembólicos dentro de los 3 meses posteriores al procedimiento.

La administración de una monoterapia con AAS después del reemplazo valvular aórtico biológico no logró mejorar la incidencia de eventos tromboembólicos. La terapia antiplaquetaria dual se inicia tradicionalmente antes de TAVI y se continúa durante 6 meses. Sin embargo, en estos ancianos frágiles la terapia antiagregante plaquetaria dual aumenta el riesgo de hemorragia. Además, la protección conseguida por estos agentes es cuestionable y se ha observado resistencia a aspirina y clopidogrel en un alto porcentaje.

Se ha demostrado que las pruebas de función plaquetaria caracterizan a los pacientes con alto riesgo de resultados adversos después de las intervenciones coronarias percutáneas. Sin embargo, no se han establecido intervenciones farmacológicas para superar este mayor riesgo.

Se ha demostrado que el uso de Ticagrelor reduce los eventos isquémicos cerebrales en los síndromes coronarios agudos (SCA) sin aumentar significativamente las complicaciones hemorrágicas mayores, a pesar del efecto antitrombótico más potente. Además, la mortalidad total se redujo sustancialmente con el uso de Ticagrelor, ya que el riesgo de hemorragia intracraneal o accidente cerebrovascular fatal fue bajo.

En el ensayo DISPERSE-2, se observaron tasas ligeramente más altas de sangrado menor con ticagrelor en comparación con clopidogrel; sin embargo, los eventos hemorrágicos mayores fueron menores con Ticagrelor. En general, los eventos de sangrado total fueron similares en los grupos de ticagrelor y clopidogrel, así como en pacientes con agentes antitrombóticos adicionales o sometidos a procedimientos invasivos. Sin embargo, la administración de Ticagrelor permite una mayor flexibilidad y seguridad si surgiera la necesidad de suspender los antiagregantes, ya que tiene una vida media de solo 12 horas [16]. Lo que es más importante, el ticagrelor es un inhibidor plaquetario reversible, a diferencia del clopidogrel y el AAS, que se unen de forma irreversible a los receptores de la membrana celular de las plaquetas y a la enzima ciclooxigenasa, respectivamente, y cuyos efectos persisten durante la vida útil de las plaquetas. Por tanto, en caso de un evento hemorrágico en el que sea necesario desescalar el tratamiento antiagregante, la monoterapia con Ticagrelor podría resultar la opción más segura.

Se ha documentado que ticagrelor demuestra un inicio más rápido y una inhibición más potente de la agregación plaquetaria que el clopidogrel. Estas propiedades de Ticagrelor pueden contribuir a tasas más bajas de resultados trombóticos en comparación con Clopidogrel. Sin embargo, los eventos hemorrágicos son una preocupación con los agentes antiplaquetarios más potentes Ticagrelor y Prasugrel. Este riesgo de hemorragia se correlaciona con la dosis concomitante de AAS, por lo que se eligió la dosis eficaz más baja de 80 mg de AAS como tratamiento de base para este estudio.

En comparación con Prasugrel, otro fármaco de tienopiridina, Ticagrelor ha demostrado tener un efecto más potente en la microcirculación de pacientes sometidos a una intervención coronaria percutánea.

Además, los datos clínicos no han establecido bien el uso de los regímenes antiplaquetarios actuales durante y después de TAVI. Actualmente, no existen guías sobre el pretratamiento antiplaquetario antes de TAVI. Las guías de práctica de la Sociedad Europea de Cardiología (2012) sugieren que en la vida real los regímenes antiagregantes plaquetarios dobles se prescriben en el período post-TAVI temprano, sin emitir una recomendación más específica. Aun así y con el amplio uso clínico de la terapia antiplaquetaria dual en el perioperatorio de TAVI, se han documentado casos de formación de trombos en válvulas bioprotésicas. El fabricante ha atribuido estos eventos a una colocación quirúrgica subóptima de la bioprótesis, por lo que se debe tener precaución en la colocación de las válvulas bioprotésicas para reducir la formación de émbolos que podrían causar un evento isquémico cerebral clínicamente significativo. El uso de un régimen antiplaquetario dual más potente con Ticagrelor podría resultar más eficaz en este aspecto.

El presente estudio tiene como objetivo evaluar si la inhibición plaquetaria con un nuevo agente antiplaquetario proporciona una mejor protección cerebral frente a la microembolización en la circulación cerebral durante TAVI, que el clopidogrel utilizado actualmente. Nuestra hipótesis es que el tratamiento con ticagrelor más AAS frente a clopidogrel más AAS en pacientes sometidos a TAVI dará como resultado menos HITS evaluados con TCD en las arterias cerebrales medias.

Este es el primer estudio que compara directamente el régimen de tratamiento con ticagrelor con acetilsalicílico versus clopidogrel con acetilsalicílico en sujetos sometidos a TAVI con respecto a eventos embólicos cerebrales evaluados con TCD de ambas arterias cerebrales medias. Si se demuestra una reducción significativa en el número de HITS en el grupo de Ticagrelor, esto implicará una posible forma de disminuir las lesiones isquémicas cerebrales en los sujetos de TAVI. Sin duda, dado que los candidatos a TAVI aumentan en número y disminuyen en edad, la prevención de las consecuencias neurológicas es de suma importancia.