Um estudo para avaliar a segurança e a eficácia do TicagrelOr profilático com ácido acetilsalicílico versus CLopidogrel com ácido acetilsalicílico no desenvolvimento de eventos embólicos cerebrovasculares durante o TAVI (PTOLEMAIOS)

TAVI recentemente forneceu uma alternativa terapêutica para pacientes com estenose aórtica sintomática que são inoperáveis ​​ou de alto risco para substituição cirúrgica da válvula.

Foi documentado com estudos de ressonância magnética que > 70% dos pacientes submetidos a TAVI desenvolvem novas lesões de infarto cerebral. Destes, apenas ~3% a ~6% representam eventos clínicos significativos (ataques isquêmicos transitórios, AVC incapacitante e não incapacitante). Com a expansão esperada do TAVI em pacientes de menor risco e idade mais jovem, mesmo as lesões cerebrais silenciosas serão de grande importância [7], assim as formas de superá-lo ou diminuí-lo terão uma penetração rápida e ampla.

O AVC clinicamente aparente ou "silencioso" durante o TAVI pode ser atribuído a vários mecanismos diferentes. A origem de uma isquemia cerebral durante o TAVI é multifatorial. Um dos mecanismos propostos é o aumento do risco de formação de trombos tanto nas placas ateroscleróticas aórticas quanto na estrutura e tecido da bioprótese valvar devido à inibição plaquetária inadequada durante ou após o TAVI. Além disso, alta reatividade plaquetária residual na presença de cobertura endotelial incompleta da válvula após TAVI pode promover a formação de trombos de fibrina/plaquetas. Outros mecanismos envolvem embolização de várias origens, ou seja, ateroembolismo da aorta ascendente ou arco aórtico, êmbolos calcificados da válvula aórtica, tromboembolismo de cateteres.

As plaquetas são o principal alvo da terapia preventiva contra eventos isquêmicos cerebrais, devido à observação de que, além de promover a trombose arterial, as plaquetas têm um papel fundamental em várias vias inflamatórias não trombóticas da progressão da placa. ser reconhecido com TCD realizado durante TAVI conforme documentado em estudos clínicos publicados. DTC é uma técnica de vigilância aceita durante intervenções neurológicas (como TAVI, defeitos do septo atrial/fechamento da forma oval patente, endarterectomia carotídea). Além disso, estudos utilizando DTC durante TAVI para avaliação de embolização potencial estão disponíveis. TCD observa HITS que pode ser quantificado e potencialmente correlacionado com eventos neurológicos. No entanto, deve-se notar que esta abordagem não é capaz de discriminar a origem exata ou a composição dos êmbolos imagem cerebral pós-procedimento quando comparada à terapia antiplaquetária dupla.

Os primeiros dias após o TAVI apresentam o maior risco de um evento tromboembólico, portanto, abordagens terapêuticas e diagnósticas especiais devem ser levadas em consideração quando se trata desse procedimento. Da mesma forma, o implante cirúrgico de bioprótese valvular demonstrou ter um risco maior de eventos tromboembólicos dentro de 3 meses após o procedimento.

A administração de uma monoterapia com AAS após a substituição biológica da valva aórtica não mostrou melhora na incidência de eventos tromboembólicos. A terapia antiplaquetária dupla é tradicionalmente iniciada antes do TAVI e mantida por 6 meses. No entanto, nesses pacientes idosos frágeis, a terapia antiplaquetária dupla aumenta o risco de hemorragia. Além disso, a proteção alcançada por esses agentes é questionável e a resistência à aspirina e ao Clopidogrel foi observada em alta porcentagem.

Foi comprovado que o teste de função plaquetária caracteriza os pacientes com alto risco de resultados adversos após intervenções coronárias percutâneas. No entanto, as intervenções farmacológicas para superar esse risco aumentado não foram estabelecidas.

Foi comprovado que o uso de Ticagrelor reduz os eventos isquêmicos cerebrais nas síndromes coronarianas agudas (SCA), sem aumentar significativamente as complicações hemorrágicas maiores, apesar do efeito antitrombótico mais potente. Além disso, a mortalidade total diminuiu substancialmente com o uso de Ticagrelor, pois o risco de hemorragia intracraniana ou acidente vascular cerebral fatal foi baixo.

No Estudo DISPERSE-2, foram observadas taxas ligeiramente mais altas de sangramento menor com Ticagrelor em comparação com Clopidogrel; no entanto, os eventos hemorrágicos graves foram menores com Ticagrelor. No geral, os eventos hemorrágicos totais foram semelhantes nos grupos Ticagrelor e Clopidogrel, bem como em pacientes com agentes antitrombóticos adicionais ou submetidos a procedimentos invasivos. Entretanto, a administração do Ticagrelor permite maior flexibilidade e segurança caso haja necessidade de suspensão dos antiplaquetários, pois tem meia-vida de apenas 12 horas [16]. Mais importante, Ticagrelor é um inibidor reversível de plaquetas, em contraste com Clopidogrel e AAS que se ligam irreversivelmente aos receptores da membrana celular das plaquetas e à enzima ciclooxigenase, respectivamente, e cujos efeitos persistem por toda a vida útil das plaquetas. Portanto, no caso de um evento hemorrágico em que a terapia antiplaquetária precise ser desescalada, a monoterapia com Ticagrelor pode ser a opção mais segura.

Ticagrelor demonstrou demonstrar início mais rápido e inibição mais potente da agregação plaquetária do que Clopidogrel. Essas propriedades do Ticagrelor podem contribuir para taxas mais baixas de desfechos trombóticos em comparação com o Clopidogrel. No entanto, eventos hemorrágicos são uma preocupação com os agentes antiplaquetários mais potentes Ticagrelor e Prasugrel. Este risco de sangramento está correlacionado com a dosagem concomitante de AAS, portanto, a menor dose efetiva de 80mg de AAS foi escolhida como terapia de base para este estudo.

Comparado ao Prasugrel, outro tienopiridínico, o Ticagrelor demonstrou ter um efeito mais potente na microcirculação de pacientes submetidos à intervenção coronária percutânea.

Além disso, o uso de regimes antiplaquetários atuais durante e após o TAVI não foi bem estabelecido por dados clínicos. Atualmente, não há diretrizes quanto ao pré-tratamento antiplaquetário antes do TAVI. As diretrizes práticas da European Society of Cardiology (2012) sugerem que, na vida real, esquemas antiplaquetários duplos são prescritos no período inicial pós-TAVI, sem emitir uma recomendação específica. Mesmo assim e com o amplo uso clínico da terapia antiplaquetária dupla no perioperatório para TAVI, casos de formação de trombos em biopróteses valvares têm sido documentados. O fabricante atribuiu esses eventos ao posicionamento operatório subótimo da bioprótese, portanto, deve-se tomar cuidado no posicionamento das válvulas bioprotéticas para reduzir a formação de êmbolos que poderiam causar um evento isquêmico cerebral clinicamente significativo. O uso de esquema antiplaquetário duplo mais potente com Ticagrelor poderia se mostrar mais eficiente nesse aspecto.

O presente estudo tem como objetivo avaliar se a inibição plaquetária com um novo agente antiplaquetário fornece melhor proteção cerebral contra microembolização na circulação cerebral durante o TAVI, do que o Clopidogrel atualmente usado. Nossa hipótese é que o tratamento com Ticagrelor mais ASA vs. Clopidogrel mais ASA em pacientes submetidos a TAVI resultará em menos HITS conforme avaliado com TCD nas artérias cerebrais médias.

Este é o primeiro estudo a comparar diretamente o tratamento com Ticagrelor com acetilsalicílico vs. Clopidogrel com regime de acetilsalicílico em indivíduos submetidos a TAVI em relação a eventos embólicos cerebrais avaliados com DTC de ambas as artérias cerebrais médias. Se for comprovada redução significativa no número de HITS no grupo Ticagrelor, isso implicará em uma possível forma de diminuir as lesões isquêmicas cerebrais em indivíduos com TAVI. Sem dúvida, como os candidatos a TAVI estão aumentando em número e diminuindo em idade, a prevenção de consequências neurológicas é de suma importância.