MDS および AML 患者における単剤 JNJ-56022473 低メチル化剤ベースの治療に失敗 (SAMBA)

骨髄異形成症候群 (MDS) は、クローン性造血および進行性骨髄不全を特徴とする多能性造血幹細胞の血液悪性腫瘍の異種グループで構成されています。 臨床的には、患者は疲労に苦しんでおり、感染や出血のリスクが高い. また、MDS 患者は、二次性急性骨髄性白血病 (AML) への進行によって危険にさらされています。AML は、末梢血、骨髄、および/または他の組織における骨髄芽球のクローン性増殖を特徴とする初期造血前駆細胞の障害です。

これまでのところ、同種異系移植は MDS 患者と AML 患者の両方にとって唯一の治療選択肢と考えられています。 しかし、MDS と AML は主に生後 7 世紀と 8 世紀に現れるため、骨髄移植に耐えられる限られた数の患者のみが骨髄移植の対象となります。 実際、心臓病、腎不全、血管疾患などの併存疾患は、高齢者の間で一般的であり、疲労困憊する移植手術に耐える能力に影響を与えています。

したがって、近年、新しい治療戦略が開発され、低メチル化剤（HMA）であるアザシチジンとデシタビンが新しい治療オプションとして浮上しています。 2009 年、アザシチジンは 20 ～ 30% の芽球を有する MDS および AML 患者の治療に承認された、使用中の最初の HMA でした。 2012 年には姉妹化合物であるデシタビンも 65 歳以上の AML 患者の治療薬として承認され、2015 年にはアザシチジンの承認が 65 歳以上の AML 患者に拡大されました。

しかし、有効性と報告されている活性にもかかわらず、HMA による治療に反応する患者は 50% にすぎず、その大多数は再発します。 また、HMA 難治性患者の転帰は悲惨で、失敗後の生存期間中央値は 5 か月です。したがって、HMA 失敗を伴う MDS および AML 患者は、予後が悪く、治療選択肢が非常に限られているため、満たされていない重大な医療ニーズを表しています。

これに関連して、白血病幹細胞 (LSC) の特定のターゲティングは、白血病細胞と選択的に戦うための有望なオプションのようです。 実際、CD123 (インターロイキン-3-Rα としても知られています) は、MDS や AML など、さまざまな血液悪性腫瘍で発現しています。 興味深いことに、CD123 は大多数の AML 芽球で発現し、正常な造血幹細胞やその他の正常組織と比較して、CD34+ CD38- LSC でも過剰発現しています。 これらの特徴により、CD123 は抗白血病治療の魅力的な標的となっています。 最近のデータは、HMA による治療が AML 腫瘍で CD123 の発現を誘導できることを示唆しており、HMA 不全患者は CD123 の発現レベルがさらに高くなる可能性があります。

実際、JNJ-56022473 は、この戦略に関して設計された有望な化合物です。 JNJ-56022473 は、インターロイキン 3 受容体のアルファ鎖を標的とするヒト化モノクローナル抗体であり、ナチュラル キラー細胞を介した抗体依存性細胞媒介性細胞傷害 (ADCC) の活性化を強化するために Fcγ 領域で最適化されています。

最近、JNJ-56022473 は早期再発のリスクが高い AML 患者を対象とした第 I 相試験で評価されました。 pDC や好塩基球などの末梢 CD123 細胞集団の枯渇には明らかな用量依存性があり、3 mg/kg 以上の用量で患者に完全かつ持続的な枯渇が見られました。 JNJ-56022473 を AML 患者および HMA 治療に失敗した、または難治性の MDS 患者で評価します。

この臨床試験には、JNJ-56022473 によって媒介される特定の免疫応答、特に記述的および機能的分析を解明することを目的としたトランスレーショナル リサーチ プログラムが付随します。 この文脈において、骨髄および末梢血は、研究中ならびに治療の前後に収集される。

インターロイキン-3受容体のαサブユニットの構成的過剰発現、すなわち IL-3Rα は、初期の AML 前駆細胞集団の特徴です (つまり、 白血病幹細胞）、白血病芽球および IL-3Rα も骨髄異形成症候群で過剰発現します。 実際、CD123 は IL-3 受容体に特有であり、IL-3 の高い特異性と低い親和性結合の原因となっています。 リガンドが結合すると、αサブユニット CD123 は βc サブユニット (CD131) と結合して高親和性受容体複合体を形成し、リン酸化と少なくとも 3 つの異なるシグナル伝達経路の活性化を通じて細胞内シグナル伝達カスケードを開始します: JAK/STAT-キナーゼ、MAP-キナーゼ、およびPI3-キナーゼ経路。 生理学的条件下で、IL-3 受容体の活性化は、増殖、抗アポトーシス、および分化シグナルを誘導します。

JNJ-56022473 (CSL362) は、マウス 7G3 抗 CD123 モノクローナル抗体 (mAb) からヒト化、親和性成熟、および Fc 操作の段階的なプロセスで開発された第 2 世代の抗体です。 第一世代抗体 CSL360 の細胞毒性を強化するために、独自の Xencor (Xmab®) 技術が適用され、Fc 領域に 2 つのアミノ酸変異 (S239D および I332E) が導入されました。 これらのアミノ酸置換により、ナチュラル キラー (NK) 細胞上の CD16 (FcγRIIIa) への結合が改善され、ADCC を誘導する能力が大幅に強化されました。

この試験で使用される JNJ-56022473 製剤は、以下に説明する第 I 相試験 CSLCT-AML-11-73 で使用される製剤である CSL362 とは異なるプロセスで異なる細胞株で生成されます。 JNJ-56022473 と CSL362 の比較試験では、抗体が生物物理学的、生化学的、および前臨床評価において同様に動作することが示されています。 一次構造、電荷の不均一性、サイズの不均一性、純度、高次構造、およびプロセス不純物は、CSL362 と JNJ56022473 の間で非常に類似していることがわかりました。 カニクイザルにおける薬力学 (PD) 研究では、CSL362 と JNJ-56022473 の間で同程度の生物学的活性が示されました (すなわち、好塩基球と pDC の枯渇、NK 細胞の数と活性)。 さらに、カニクイザルの 30 および 100 mg/kg IV 投与後の JNJ-56022473 の薬物動態 (PK) プロファイルは、CSL362 のプロファイルと非常に類似しています。 最初の週 1 回の静脈内投与後、JNJ-56022473 の平均 Cmax および AUC0-167h は、CSL362 で観察された値のそれぞれ 91% および 94% です。

これは、MDSまたはAMLに罹患している被験者におけるJNJ-56022473の非盲検、単群、多施設、第II相試験です。 この試験には、ドイツとフランスの施設が参加します。 最大43人の被験者が研究に登録されます。

JNJ-56022473は、3か月の初期治療期間（6回の注入）、14日ごとに1回、9 mg / kgの用量ですべての被験者に静脈内投与されます。 その後、レスポンダーは最大20回の追加注入を受けますが、ノンレスポンダーの場合、最初の治療の後に最大9か月の観察期間が続き、JNJ-56022473のさらなる治療は行われません。 したがって、被験者の個々の研究期間は約になります。 1年。 IBに従って妊娠状態を追跡するために、すべての患者の最後の治験薬投与から3か月後にフォローアップ訪問が行われます。

治療の恩恵を受け、上記の期間が経過した後もレスポンダーと評価された患者については、医学的に指示されている限り治療を継続します。 全体としての研究の終了は、LPFVの16か月後になります（最大26回の治療サイクルと3か月のフォローアップ）。 研究終了後 (EoS) に得られたデータで、まだ反応が見られる患者については、別のカバーの下で報告されます。