Single Agent JNJ-56022473 bij MDS- en AML-patiënten DIE HYPOMETHYLATING AGENT-GEBASEERDE THERAPIE NIET HEBBEN (SAMBA)

Myelodysplastische syndromen (MDS) omvatten een heterogene groep van hematologische maligniteiten van de pluripotente hematopoëtische stamcellen die worden gekenmerkt door klonale hematopoëse en progressief beenmergfalen. Klinisch lijden patiënten aan vermoeidheid en lopen ze een hoog risico op infecties of bloedingen. MDS-patiënten lopen ook gevaar door progressie naar secundaire acute myeloïde leukemie (AML), een aandoening van vroege hematopoëtische voorlopercellen die wordt gekenmerkt door de klonale expansie van myeloïde blasten in het perifere bloed, beenmerg en/of andere weefsels.

Tot nu toe wordt allogene transplantatie beschouwd als de enige curatieve optie voor zowel MDS- als AML-patiënten. Echter, aangezien MDS en AML zich voornamelijk manifesteren in het 7e en 8e levensdecennium, verdraagt ​​slechts een beperkt aantal patiënten beenmergtransplantatie en komt daarom in aanmerking voor deze procedure. In feite komen comorbide aandoeningen vaak voor bij ouderen, zoals hartaandoeningen, nierinsufficiëntie en vasculaire aandoeningen, waardoor het vermogen om uitputtende transplantatieprocedures te doorstaan, wordt beïnvloed.

Daarom zijn de afgelopen jaren nieuwe therapeutische strategieën ontwikkeld en zijn hypomethylerende middelen (HMA's) azacitidine en decitabine naar voren gekomen als nieuwe therapeutische opties. In 2009 was azacitidine de eerste in gebruik zijnde HMA die goedkeuring kreeg voor de behandeling van MDS- en AML-patiënten met 20-30% blasten. In 2012 kreeg ook de zusterverbinding decitabine goedkeuring voor de behandeling van AML-patiënten ≥ 65 jaar en in 2015 werd de goedkeuring van azacitidine uitgebreid tot AML-patiënten ≥ 65 jaar die ongeschikt worden geacht voor allogene transplantatie met > 30% blasten.

Ondanks de werkzaamheid en gerapporteerde activiteit reageert slechts 50% van de patiënten op de behandeling met HMA's en de meerderheid van hen hervalt. Ook de uitkomst van HMA-refractaire patiënten is somber met een mediane overleving van 5 maanden na falen en daarom vertegenwoordigen MDS- en AML-patiënten met HMA-falen een significante onvervulde medische behoefte vanwege de slechte prognose en de zeer beperkte behandelingsopties.

In deze context lijkt een specifieke aansturing van de leukemische stamcel (LSC) een veelbelovende optie om de leukemische cellen selectief te bestrijden. In feite komt CD123 (ook bekend als interleukine-3-Rα) tot uiting in verschillende hematologische maligniteiten, onder andere in MDS en AML. Interessant is dat CD123 tot expressie wordt gebracht door de meeste AML-blasten en dat het ook tot overexpressie wordt gebracht door CD34+ CD38-LSC's in vergelijking met normale hematopoëtische stamcellen en andere normale weefsels. Deze eigenschappen maken CD123 tot een aantrekkelijk doelwit voor therapie tegen leukemie. Recente gegevens suggereren dat behandeling met HMA expressie van CD123 op AML-tumoren kan induceren, wat het potentieel opent dat patiënten met HMA-falen zelfs hogere expressieniveaus van CD123 kunnen hebben.

JNJ-56022473 is inderdaad een veelbelovende verbinding die is ontwikkeld met betrekking tot deze strategie. JNJ-56022473 is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat zich richt op de alfaketen van de interleukine-3-receptor en is geoptimaliseerd in het Fcy-gebied voor verbeterde activering van antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC) via natuurlijke killercellen.

Onlangs is JNJ-56022473 geëvalueerd in een fase I-studie met AML-patiënten met een hoog risico op vroege terugval. Er was een duidelijke dosisafhankelijkheid van depletie van perifere CD123-celpopulaties zoals pDC en basofiel met volledige en aanhoudende depletie waargenomen bij patiënten bij doses ≥3 mg/kg Gezien de bemoedigende resultaten van deze fase I-studie stellen we nu een fase II-studie voor om evalueer JNJ-56022473 bij AML-patiënten en bij MDS-patiënten bij wie HMA-behandeling niet of ongevoelig is.

De klinische proef zal vergezeld gaan van een translationeel onderzoeksprogramma dat gericht is op het ophelderen van specifieke immuunresponsen gemedieerd door JNJ-56022473, in het bijzonder door beschrijvende en functionele analyses. In dit kader zal beenmerg en perifeer bloed worden afgenomen tijdens de studie en voor en na de therapie.

Constitutieve overexpressie van de α-subeenheid van de interleukine-3-receptor, d.w.z. IL-3Rα is een kenmerk van de vroege AML-voorlopercelpopulatie (d.w.z. leukemische stamcellen) evenals leukemische blasten en IL-3Rα komt ook tot overexpressie in myelodysplastische syndromen. In feite is CD123 uniek voor de IL-3-receptor en is het verantwoordelijk voor de binding met hoge specificiteit en lage affiniteit van IL-3. Na ligandbinding associeert de α-subeenheid CD123 zich met de βc-subeenheid (CD131) om een ​​receptorcomplex met hoge affiniteit te vormen dat een intracellulaire signaalcascade initieert door middel van fosforylering en activering van ten minste 3 verschillende signaaltransductieroutes: de JAK/STAT-kinase , MAP-kinase- en PI3-kinase-routes. Onder fysiologische omstandigheden induceert activering van de IL-3-receptor proliferatieve, anti-apoptotische en differentiërende signalen.

JNJ-56022473 (CSL362) is een antilichaam van de tweede generatie dat is ontwikkeld uit het murine 7G3 anti-CD123 monoklonaal antilichaam (mAb) in een stapsgewijs proces van humanisering, affiniteitsrijping en Fc-engineering. Om de cytotoxiciteit van het antilichaam CSL360 van de eerste generatie te verbeteren, werd de gepatenteerde Xencor (Xmab®)-technologie toegepast en werden twee aminozuurmutaties (S239D en I332E) geïntroduceerd in het Fc-gebied. Deze aminozuursubstituties leidden tot verbeterde binding aan CD16 (FcγRIIIa) op natural killer (NK)-cellen en verbeterden aanzienlijk het vermogen om ADCC te induceren.

Het geneesmiddel JNJ-56022473 dat in dit onderzoek zal worden gebruikt, wordt geproduceerd in een andere cellijn met een ander proces dan CSL362, het geneesmiddel dat wordt gebruikt in het hieronder beschreven fase I-onderzoek CSLCT-AML-11-73. Vergelijkbaarheidstesten van JNJ-56022473 en CSL362 hebben aangetoond dat de antilichamen zich vergelijkbaar gedragen in biofysische, biochemische en preklinische beoordelingen. De primaire structuur, heterogeniteit van lading, heterogeniteit van grootte, zuiverheid, structuur van hogere orde en procesonzuiverheden bleken sterk overeen te komen tussen CSL362 en JNJ56022473. Farmacodynamische (PD)-onderzoeken bij cynomolgus-apen toonden vergelijkbare niveaus van biologische activiteit tussen CSL362 en JNJ-56022473 (dwz basofiel- en pDC-depletie; aantal en activiteit van NK-cellen). Bovendien lijken de farmacokinetische (PK) profielen van JNJ-56022473 na 30 en 100 mg/kg IV-dosering van cynomolgus-apen sterk op die van CSL362. Na de eerste wekelijkse intraveneuze dosis zijn de gemiddelde Cmax en AUC0-167u van JNJ-56022473 respectievelijk 91% en 94% van die waargenomen voor CSL362.

Dit is een open-label, eenarmig, multicenter, fase II-onderzoek van JNJ-56022473 bij proefpersonen die lijden aan MDS of AML. Bij de proef zullen deelnemende locaties uit Duitsland en Frankrijk betrokken zijn. Er zullen maximaal 43 proefpersonen in het onderzoek worden opgenomen.

JNJ-56022473 zal aan alle proefpersonen intraveneus worden toegediend in een dosis van 9 mg/kg eenmaal per 14 dagen gedurende een initiële behandelingsperiode van 3 maanden (6 infusies). Hulpverleners krijgen dan tot 20 extra infusies, terwijl voor niet-hulpverleners de initiële behandeling wordt gevolgd door een observatieperiode van maximaal 9 maanden zonder verdere behandeling met JNJ-56022473. De individuele studieduur voor een vak zal dus ca. 1 jaar. Na 3 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel zal voor alle patiënten een vervolgbezoek worden uitgevoerd om de zwangerschapsstatus volgens IB te volgen.

Voor patiënten die nog steeds baat hebben bij de behandeling en als responder worden beoordeeld na de hierboven gedefinieerde periode, wordt de behandeling voortgezet zolang dit medisch geïndiceerd is. Het einde van de studie als geheel zal 16 maanden na LPFV zijn (maximaal 26 behandelingscycli plus follow-up van drie maanden). Gegevens verkregen na het einde van de studie (EoS) voor patiënten die nog steeds reageren, zullen onder een aparte omslag worden gerapporteerd.