저메틸화제 기반 요법에 실패한 MDS 및 AML 환자의 단일 제제 JNJ-56022473 (SAMBA)

골수이형성 증후군(MDS)은 클론 조혈 및 진행성 골수 부전을 특징으로 하는 다능성 조혈 줄기 세포의 혈액 악성 종양의 이종 그룹을 포함합니다. 임상적으로 환자는 피로를 겪고 감염이나 출혈의 위험이 높습니다. 또한, MDS 환자는 말초 혈액, 골수 및/또는 다른 조직에서 골수 모세포의 클론 확장을 특징으로 하는 초기 조혈 전구 세포의 장애인 이차성 급성 골수성 백혈병(AML)으로의 진행으로 위험에 처해 있습니다.

지금까지 동종 이식은 MDS 및 AML 환자 모두에게 유일한 치료 옵션으로 간주됩니다. 그러나 MDS와 AML은 주로 7~80대에 나타나기 때문에 골수 이식을 견딜 수 있는 제한된 수의 환자만이 이 절차에 적합합니다. 사실, 심장 질환, 신부전 및 혈관 질환과 같은 동반 질환은 노인들 사이에서 일반적이므로 고된 이식 절차를 견딜 수 있는 능력에 영향을 미칩니다.

따라서 최근 몇 년 동안 새로운 치료 전략이 개발되었으며 저메틸화제(HMA)인 아자시티딘과 데시타빈이 새로운 치료 옵션으로 부상했습니다. 2009년 아자시티딘은 20-30% 모세포가 있는 MDS 및 AML 환자의 치료에 대한 승인을 받은 최초의 HMA입니다. 2012년에는 자매 화합물인 데시타빈도 65세 이상의 AML 환자 치료에 승인을 받았고, 2015년에는 아자시티딘의 승인이 모세포가 30% 이상인 동종 이식에 부적합한 것으로 간주되는 65세 이상의 AML 환자에게까지 확대되었습니다.

그러나 효능과 보고된 활성에도 불구하고 환자의 50%만이 HMA 치료에 반응하고 대다수가 재발합니다. 또한 HMA-불응성 환자의 결과는 실패 후 평균 생존 기간이 5개월로 음울합니다. 따라서 HMA 실패가 있는 MDS 및 AML 환자는 불량한 예후와 매우 제한된 치료 옵션으로 인해 상당한 미충족 의학적 요구를 나타냅니다.

이러한 맥락에서 백혈병 줄기 세포(LSC)의 특정 표적은 백혈병 세포와 선택적으로 싸울 수 있는 유망한 옵션으로 보입니다. 사실, CD123(interleukin-3-Rα로도 알려져 있음)은 MDS와 AML을 비롯한 다양한 혈액 악성 종양에서 발현됩니다. 흥미롭게도 CD123은 대부분의 AML 돌풍에서 발현되며 정상 조혈 줄기 세포 및 기타 정상 조직과 비교하여 CD34+ CD38- LSC에서도 과발현됩니다. 이러한 특징으로 인해 CD123은 항백혈병 치료의 매력적인 표적이 됩니다. 최근 데이터에 따르면 HMA 치료는 AML 종양에서 CD123의 발현을 유도할 수 있어 HMA 실패 환자가 CD123의 발현 수준이 훨씬 더 높을 수 있는 가능성을 열어줍니다.

실제로 JNJ-56022473은 이 전략과 관련하여 설계된 유망한 화합물입니다. JNJ-56022473은 인터루킨-3 수용체의 알파 사슬을 표적으로 하는 인간화 단일클론 항체로, 자연살해세포를 통한 항체 의존성 세포매개 세포독성(ADCC) 활성화 강화를 위해 Fcγ 부위에 최적화됐다.

최근 JNJ-56022473은 초기 재발 위험이 높은 AML 환자를 대상으로 한 1상 연구에서 평가되었습니다. pDC 및 호염기구와 같은 말초 CD123 세포 집단의 고갈에 대한 명확한 용량 의존성이 있었으며 3mg/kg 이상의 용량에서 pts에서 완전하고 지속적인 고갈이 관찰되었습니다. HMA-치료에 실패했거나 불응성인 MDS 환자뿐만 아니라 AML 환자에서 JNJ-56022473을 평가합니다.

임상 시험에는 JNJ-56022473, 특히 기술 및 기능 분석에 의해 매개되는 특정 면역 반응을 밝히는 것을 목표로 하는 중개 연구 프로그램이 수반될 것입니다. 이러한 맥락에서 골수 및 말초 혈액은 치료 전과 후에뿐만 아니라 연구 중에 수집될 것입니다.

인터루킨-3 수용체의 α-서브유닛의 구성적 과발현, 즉 IL-3Rα는 초기 AML 전구 세포 집단(즉, 백혈병 줄기 세포)뿐만 아니라 백혈병 아세포 및 IL-3Rα도 골수이형성 증후군에서 과발현됩니다. 실제로 CD123은 IL-3 수용체에 고유하며 IL-3의 높은 특이성과 낮은 친화도 결합을 담당합니다. 리간드 결합 시 α-서브유닛 CD123은 βc-서브유닛(CD131)과 결합하여 인산화를 통해 세포 내 신호 캐스케이드를 시작하는 고친화성 수용체 복합체를 형성하고 3개 이상의 별개의 신호 전달 경로: JAK/STAT-키나제 , MAP-키나제- 및 PI3-키나제-경로. 생리학적 조건 하에서 IL-3 수용체의 활성화는 증식, 항-아폽토시스 및 분화 신호를 유도합니다.

JNJ-56022473(CSL362)은 마우스 7G3 항-CD123 단클론 항체(mAb)에서 인간화, 친화성 성숙 및 Fc 공학의 단계적 과정을 거쳐 개발된 2세대 항체입니다. 1세대 항체 CSL360의 세포 독성을 강화하기 위해 Xencor(Xmab®) 독점 기술을 적용하고 Fc 영역에 2개의 아미노산 돌연변이(S239D 및 I332E)를 도입했다. 이러한 아미노산 치환은 자연 살해(NK) 세포에서 CD16(FcγRIIIa)에 대한 결합을 향상시켰고 ADCC를 유도하는 능력을 크게 향상시켰습니다.

이 연구에서 사용될 JNJ-56022473 약물 제품은 아래에 설명된 1상 연구 CSLCT-AML-11-73에서 사용된 약물 제품인 CSL362와 ​​비교하여 다른 공정으로 다른 세포주에서 생산됩니다. JNJ-56022473 및 CSL362의 비교성 테스트는 항체가 생물물리학적, 생화학적 및 전임상 평가에서 유사하게 작용하는 것으로 나타났습니다. 1차 구조, 전하 이질성, 크기 이질성, 순도, 고차 구조 및 공정 불순물은 CSL362와 ​​JNJ56022473 간에 매우 유사한 것으로 나타났습니다. 시노몰거스 원숭이에서의 약력학(PD) 연구는 CSL362와 ​​JNJ-56022473 사이에 유사한 수준의 생물학적 활성을 보여주었다(즉, 호염기구 및 pDC 고갈, NK 세포 수 및 활성). 또한, 시노몰거스 원숭이의 30 및 100mg/kg IV 투여 후 JNJ-56022473의 약동학(PK) 프로필은 CSL362의 프로필과 매우 유사합니다. 첫 번째 주간 정맥 투여 후, JNJ-56022473의 평균 Cmax 및 AUC0-167h는 각각 CSL362에 대해 관찰된 것의 91% 및 94%입니다.

이것은 MDS 또는 AML을 앓고 있는 피험자에서 JNJ-56022473에 대한 오픈 라벨, 단일 암, 다기관, II상 연구입니다. 시험에는 독일과 프랑스의 참여 사이트가 포함됩니다. 최대 43명의 피험자가 연구에 등록됩니다.

JNJ-56022473은 3개월(6회 주입)의 초기 치료 기간 동안 14일마다 1회 9mg/kg의 용량으로 모든 피험자에게 정맥 주사됩니다. 반응자는 최대 20회의 추가 주입을 받는 반면, 비반응자의 경우 초기 치료 후 추가 JNJ-56022473 치료 없이 최대 9개월의 관찰 기간이 뒤따를 것입니다. 따라서 피험자의 개별 학습 기간은 약입니다. 일년. 모든 환자가 IB에 따라 임신 상태를 추적하기 위해 마지막 연구 약물 투여 후 3개월 후에 후속 방문을 수행할 것입니다.

위에서 정의한 기간 이후에도 여전히 치료의 혜택을 받고 반응자로 등급이 매겨진 환자의 경우 치료는 의학적으로 필요한 기간 동안 계속됩니다. 전체적인 연구 종료는 LPFV 후 16개월이 될 것입니다(최대 26회의 치료 주기와 3개월의 후속 조치). 여전히 반응하는 환자에 대해 연구 종료(EoS) 후에 얻은 데이터는 별도의 표지로 보고됩니다.