Single Agent JNJ-56022473 i MDS- og AML-pasienter SVIKLENDE HYPOMETYLERINGSMIDDELBASERT TERAPI (SAMBA)

Myelodysplastiske syndromer (MDS) omfatter en heterogen gruppe av hematologiske maligniteter av de pluripotente hematopoietiske stamcellene preget av klonal hematopoiesis og progressiv benmargssvikt. Klinisk lider pasienter av tretthet og har høy risiko for infeksjoner eller blødninger. MDS-pasienter er også truet av progresjon til sekundær akutt myeloid leukemi (AML), en lidelse i tidlige hematopoietiske stamceller karakterisert ved klonal ekspansjon av myeloide blaster i perifert blod, benmarg og/eller annet vev.

Til nå er allogen transplantasjon ansett som det eneste kurative alternativet for både MDS- og AML-pasienter. Siden MDS og AML hovedsakelig manifesterer seg i det 7. og 8. tiåret av livet, er det imidlertid bare et begrenset antall pasienter som tolererer benmargstransplantasjon og er derfor kvalifisert for denne prosedyren. Faktisk er komorbide tilstander vanlige blant eldre som hjertesykdom, nyreinsuffisiens og vaskulær sykdom, og påvirker dermed evnen til å tåle utmattende transplantasjonsprosedyrer.

Derfor har nye terapeutiske strategier blitt utviklet de siste årene, og hypometylerende midler (HMA) azacitidin og decitabin har dukket opp som nye terapeutiske alternativer. I 2009 var azacitidin den første HMA i bruk etter å ha fått godkjenning for behandling av MDS- og AML-pasienter med 20-30 % blaster. I 2012 fikk også søsterforbindelsen decitabin godkjenning for behandling av AML-pasienter ≥ 65 år og i 2015 ble azacitidins godkjenning utvidet til AML-pasienter ≥ 65 år som anses uegnet for allogen transplantasjon med > 30 % blaster.

Til tross for effekten og rapportert aktivitet, reagerer imidlertid bare 50 % av pasientene på behandlingen med HMA, og de fleste av dem får tilbakefall. Også utfallet av HMA-refraktære pasienter er dystert med en median overlevelse på 5 måneder etter svikt, og derfor representerer MDS- og AML-pasienter med HMA-svikt et betydelig udekket medisinsk behov på grunn av dårlig prognose og svært begrensede behandlingsmuligheter.

I denne sammenhengen virker en spesifikk målretting av leukemiske stamceller (LSC) et lovende alternativ for selektivt å bekjempe leukemiske celler. Faktisk er CD123 (også kjent som interleukin-3-Ra) uttrykt i forskjellige hematologiske maligniteter, blant annet ved MDS og AML. Interessant nok uttrykkes CD123 av flertallet av AML-blaster, og det er også overuttrykt av CD34+ CD38-LSC sammenlignet med normale hematopoietiske stamceller og annet normalt vev. Disse egenskapene gjør CD123 til et attraktivt mål for anti-leukemibehandling. Nyere data tyder på at behandling med HMA kan indusere ekspresjon av CD123 på AML-svulster som åpner for potensialet for at pasienter med HMA-svikt kan ha enda høyere ekspresjonsnivåer av CD123.

Faktisk er JNJ-56022473 en lovende forbindelse som har blitt konstruert med hensyn til denne strategien. JNJ-56022473 er ​​et humanisert monoklonalt antistoff som retter seg mot alfakjeden til interleukin-3-reseptoren og er optimalisert ved Fcγ-regionen for forbedret aktivering av antistoffavhengig cellemediert cytotoksisitet (ADCC) via naturlige drepeceller.

Nylig har JNJ-56022473 blitt evaluert i en fase I-studie med AML-pasienter med høy risiko for tidlig tilbakefall. Det var en klar doseavhengighet av uttømming av perifere CD123-cellepopulasjoner som pDC og basofile med fullstendig og vedvarende uttømming sett i pkt ved doser ≥3 mg/kg Gitt de oppmuntrende resultatene av denne fase I-studien foreslår vi nå en fase II-studie for evaluere JNJ-56022473 hos AML-pasienter så vel som hos MDS-pasienter som har sviktet eller er refraktære mot HMA-behandling.

Den kliniske studien vil bli ledsaget av et translasjonsforskningsprogram som tar sikte på å belyse spesifikke immunresponser mediert av JNJ-56022473, spesielt ved beskrivende og funksjonelle analyser. I denne sammenhengen vil benmarg og perifert blod samles inn under studien så vel som før og etter terapi.

Konstitutiv overekspresjon av α-subenheten til interleukin-3 reseptoren, dvs. IL-3Ra, er et kjennetegn på den tidlige AML-progenitorcellepopulasjonen (dvs. leukemiske stamceller) så vel som leukemiske blaster og IL-3Ra er også overuttrykt ved myelodysplastiske syndromer. Faktisk er CD123 unik for IL-3-reseptoren og er ansvarlig for den høye spesifisiteten og lav affinitetsbindingen til IL-3. Ved ligandbinding assosieres α-subenheten CD123 med βc-subenheten (CD131) for å danne et reseptorkompleks med høy affinitet som starter en intracellulær signaleringskaskade gjennom fosforylering og aktivering av minst 3 distinkte signaltransduksjonsveier: JAK/STAT-kinasen , MAP-kinase- og PI3-kinase-veier. Under fysiologiske forhold induserer aktivering av IL-3-reseptoren proliferative, anti-apoptotiske og differensierende signaler.

JNJ-56022473 (CSL362) er et andre generasjons antistoff utviklet fra det murine 7G3 anti-CD123 monoklonale antistoffet (mAb) i en trinnvis prosess med humanisering, affinitetsmodning og Fc engineering. For å øke cytotoksisiteten til førstegenerasjons antistoffet CSL360, ble den proprietære Xencor (Xmab®)-teknologien brukt og to aminosyremutasjoner (S239D og I332E) ble introdusert i Fc-regionen. Disse aminosyresubstitusjonene førte til forbedret binding til CD16 (FcγRIIIa) på naturlige dreperceller (NK) og forbedret betydelig evnen til å indusere ADCC.

JNJ-56022473 medikamentproduktet som skal brukes i denne studien er produsert i en annen cellelinje med en annen prosess sammenlignet med CSL362, legemiddelproduktet som brukes i fase I-studien CSLCT-AML-11-73 beskrevet nedenfor. Sammenlignbarhetstesting av JNJ-56022473 og CSL362 har vist at antistoffene oppfører seg likt i biofysiske, biokjemiske og prekliniske vurderinger. Den primære strukturen, ladningsheterogenitet, størrelsesheterogenitet, renhet, høyere ordens struktur og prosessurenheter ble funnet å være svært like mellom CSL362 og JNJ56022473. Farmakodynamiske (PD) studier på cynomolgus-aper viste lignende nivåer av biologisk aktivitet mellom CSL362 og JNJ-56022473 (dvs. utarming av basofil og pDC; NK-celleantall og aktivitet). I tillegg er de farmakokinetiske (PK) profilene til JNJ-56022473 etter 30 og 100 mg/kg IV-dosering av cynomolgus-aper svært like de for CSL362. Etter den første ukentlige intravenøse dosen er gjennomsnittlig Cmax og AUC0-167h for JNJ-56022473 henholdsvis 91 % og 94 % av de som er observert for CSL362.

Dette er en åpen, enkeltarms, multisenter, fase II-studie av JNJ-56022473 hos personer som lider av MDS eller AML. Forsøket vil involvere deltakende nettsteder fra Tyskland og Frankrike. Opptil maksimalt 43 forsøkspersoner vil bli registrert i studien.

JNJ-56022473 vil gis intravenøst ​​til alle forsøkspersoner i en dose på 9 mg/kg én gang hver 14. dag i en innledende behandlingsperiode på 3 måneder (6 infusjoner). Responders vil da motta opptil 20 ekstra infusjoner, mens for ikke-responderer vil den første behandlingen bli fulgt av en observasjonsperiode på opptil 9 måneder uten ytterligere JNJ-56022473-behandling. Dermed vil den individuelle studietiden for et emne være ca. 1 år. Et oppfølgingsbesøk vil bli utført etter 3 måneder etter siste studielegemiddeladministrasjon for alle pasienter for å spore graviditetsstatus i henhold til IB.

For pasienter som fortsatt har nytte av behandlingen og som er klassifisert som respondere etter tidsperioden definert ovenfor, vil behandlingen fortsette så lenge det er medisinsk indisert. Slutten av studien som helhet vil være 16 måneder etter LPFV (maksimalt 26 behandlingssykluser pluss oppfølging på tre måneder). Data innhentet etter slutten av studien (EoS) for pasienter som fortsatt responderer vil bli rapportert under eget deksel.