Einzelwirkstoff JNJ-56022473 bei MDS- und AML-Patienten, DIE EINE HYPOMETHYLIERUNGSMITTEL-BASIERTE THERAPIE VERFEHLEN (SAMBA)

Myelodysplastische Syndrome (MDS) umfassen eine heterogene Gruppe hämatologischer Malignome der pluripotenten hämatopoetischen Stammzellen, die durch klonale Hämatopoese und progressives Knochenmarkversagen gekennzeichnet sind. Klinisch leiden die Patienten unter Müdigkeit und haben ein hohes Infektions- oder Blutungsrisiko. Außerdem sind MDS-Patienten durch das Fortschreiten zur sekundären akuten myeloischen Leukämie (AML) gefährdet, einer Störung früher hämatopoetischer Vorläuferzellen, die durch die klonale Expansion myeloider Blasten im peripheren Blut, Knochenmark und/oder anderen Geweben gekennzeichnet ist.

Bisher gilt die allogene Transplantation als einzige kurative Option sowohl für MDS- als auch für AML-Patienten. Da sich MDS und AML jedoch hauptsächlich in der 7. und 8. Lebensdekade manifestieren, kommt nur eine begrenzte Anzahl von Patienten mit einer Knochenmarktransplantation in Frage und kommt daher für dieses Verfahren infrage. Komorbide Erkrankungen wie Herzerkrankungen, Niereninsuffizienz und Gefäßerkrankungen sind bei älteren Menschen häufig und beeinträchtigen somit die Fähigkeit, anstrengende Transplantationsverfahren zu überstehen.

Daher wurden in den letzten Jahren neue therapeutische Strategien entwickelt und Hypomethylierungsmittel (HMAs) Azacitidin und Decitabin sind als neue therapeutische Optionen aufgetaucht. Im Jahr 2009 war Azacitidin das erste verwendete HMA, das die Zulassung zur Behandlung von MDS- und AML-Patienten mit 20–30 % Blasten erhielt. 2012 erhielt auch der Schwesterwirkstoff Decitabin die Zulassung zur Behandlung von AML-Patienten ≥ 65 Jahre und 2015 wurde die Zulassung von Azacitidin auf AML-Patienten ≥ 65 Jahre erweitert, die mit > 30 % Blasten als ungeeignet für eine allogene Transplantation gelten.

Trotz der Wirksamkeit und berichteten Aktivität sprechen jedoch nur 50 % der Patienten auf die Behandlung mit HMAs an und die Mehrheit von ihnen erleidet einen Rückfall. Auch das Ergebnis HMA-refraktärer Patienten ist mit einer medianen Überlebenszeit von 5 Monaten nach Versagen düster, und daher stellen MDS- und AML-Patienten mit HMA-Versagen aufgrund der schlechten Prognose und der sehr begrenzten Behandlungsoptionen einen erheblichen ungedeckten medizinischen Bedarf dar.

In diesem Zusammenhang scheint ein spezifisches Targeting der leukämischen Stammzelle (LSC) eine vielversprechende Option zu sein, um die Leukämiezellen selektiv zu bekämpfen. Tatsächlich wird CD123 (auch bekannt als Interleukin-3-Rα) in verschiedenen hämatologischen Malignomen exprimiert, unter anderem in MDS und AML. Interessanterweise wird CD123 von den meisten AML-Blasten exprimiert und auch von CD34+ CD38- LSCs im Vergleich zu normalen hämatopoetischen Stammzellen und anderen normalen Geweben überexprimiert. Diese Eigenschaften machen CD123 zu einem attraktiven Ziel für die Anti-Leukämie-Therapie. Jüngste Daten deuten darauf hin, dass die Behandlung mit HMA die Expression von CD123 bei AML-Tumoren induzieren kann, was das Potenzial eröffnet, dass Patienten mit HMA-Versagen sogar noch höhere Expressionsniveaus von CD123 aufweisen können.

Tatsächlich ist JNJ-56022473 eine vielversprechende Verbindung, die im Hinblick auf diese Strategie entwickelt wurde. JNJ-56022473 ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der auf die Alpha-Kette des Interleukin-3-Rezeptors abzielt und an der Fcγ-Region für eine verstärkte Aktivierung der antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität (ADCC) über natürliche Killerzellen optimiert ist.

Kürzlich wurde JNJ-56022473 in einer Phase-I-Studie mit AML-Patienten mit hohem Risiko für einen frühen Rückfall evaluiert. Es gab eine klare Dosisabhängigkeit von der Depletion peripherer CD123-Zellpopulationen wie pDC und basophile Zellen mit vollständiger und anhaltender Depletion, die bei Patienten bei Dosen ≥ 3 mg/kg beobachtet wurde. Angesichts der ermutigenden Ergebnisse dieser Phase-I-Studie schlagen wir nun eine Phase-II-Studie vor evaluieren JNJ-56022473 bei AML-Patienten sowie bei MDS-Patienten, die auf eine HMA-Behandlung versagt haben oder refraktär sind.

Die klinische Studie wird von einem translationalen Forschungsprogramm begleitet, das darauf abzielt, spezifische, durch JNJ-56022473 vermittelte Immunantworten aufzuklären, insbesondere durch deskriptive und funktionelle Analysen. In diesem Zusammenhang werden während der Studie sowie vor und nach der Therapie Knochenmark und peripheres Blut entnommen.

Konstitutive Überexpression der α-Untereinheit des Interleukin-3-Rezeptors, d. h. IL-3Rα, ist ein Kennzeichen der frühen AML-Vorläuferzellpopulation (d. h. leukämische Stammzellen) sowie leukämische Blasten und IL-3Rα wird auch bei myelodysplastischen Syndromen überexprimiert. Tatsächlich ist CD123 einzigartig für den IL-3-Rezeptor und ist verantwortlich für die Bindung von IL-3 mit hoher Spezifität und niedriger Affinität. Bei der Ligandenbindung verbindet sich die α-Untereinheit CD123 mit der βc-Untereinheit (CD131), um einen hochaffinen Rezeptorkomplex zu bilden, der eine intrazelluläre Signalkaskade durch Phosphorylierung und Aktivierung von mindestens 3 unterschiedlichen Signaltransduktionswegen initiiert: der JAK/STAT-Kinase , MAP-Kinase- und PI3-Kinase-Wege. Unter physiologischen Bedingungen induziert die Aktivierung des IL-3-Rezeptors proliferative, antiapoptotische und differenzierende Signale.

JNJ-56022473 (CSL362) ist ein Antikörper der zweiten Generation, der aus dem murinen 7G3-Anti-CD123-monoklonalen Antikörper (mAb) in einem schrittweisen Prozess der Humanisierung, Affinitätsreifung und Fc-Engineering entwickelt wurde. Um die Zytotoxizität des Antikörpers der ersten Generation CSL360 zu verbessern, wurde die proprietäre Xencor (Xmab®)-Technologie angewendet und zwei Aminosäuremutationen (S239D und I332E) in die Fc-Region eingeführt. Diese Aminosäuresubstitutionen führten zu einer verbesserten Bindung an CD16 (FcγRIIIa) auf natürlichen Killerzellen (NK) und erhöhten signifikant die Fähigkeit, ADCC zu induzieren.

Das Arzneimittelprodukt JNJ-56022473, das in dieser Studie verwendet wird, wird in einer anderen Zelllinie mit einem anderen Verfahren hergestellt als CSL362, das Arzneimittelprodukt, das in der unten beschriebenen Phase-I-Studie CSLCT-AML-11-73 verwendet wird. Vergleichstests von JNJ-56022473 und CSL362 haben gezeigt, dass sich die Antikörper in biophysikalischen, biochemischen und präklinischen Bewertungen ähnlich verhalten. Es wurde festgestellt, dass die Primärstruktur, Ladungsheterogenität, Größenheterogenität, Reinheit, Struktur höherer Ordnung und Prozessverunreinigungen zwischen CSL362 und JNJ56022473 sehr ähnlich sind. Pharmakodynamische (PD) Studien an Cynomolgus-Affen zeigten ähnliche Niveaus der biologischen Aktivität zwischen CSL362 und JNJ-56022473 (dh Basophilen- und pDC-Depletion; Anzahl und Aktivität von NK-Zellen). Darüber hinaus sind die pharmakokinetischen (PK) Profile von JNJ-56022473 nach intravenöser Gabe von 30 und 100 mg/kg an Cynomolgus-Affen denen von CSL362 sehr ähnlich. Nach der ersten wöchentlichen intravenösen Dosis betragen die mittlere Cmax und AUC0-167h von JNJ-56022473 91 % bzw. 94 % der für CSL362 beobachteten Werte.

Dies ist eine offene, einarmige, multizentrische Phase-II-Studie zu JNJ-56022473 bei Patienten, die an MDS oder AML leiden. An der Studie werden teilnehmende Standorte aus Deutschland und Frankreich beteiligt sein. Bis zu maximal 43 Probanden werden in die Studie eingeschrieben.

JNJ-56022473 wird allen Probanden intravenös in einer Dosis von 9 mg/kg einmal alle 14 Tage für einen anfänglichen Behandlungszeitraum von 3 Monaten (6 Infusionen) verabreicht. Responder erhalten dann bis zu 20 zusätzliche Infusionen, während bei Non-Respondern auf die Erstbehandlung ein Beobachtungszeitraum von bis zu 9 Monaten ohne weitere JNJ-56022473-Behandlung folgt. Somit beträgt die individuelle Studiendauer für ein Fach ca. 1 Jahr. 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments wird bei allen Patientinnen ein Nachsorgebesuch durchgeführt, um den Schwangerschaftsstatus gemäß IB zu verfolgen.

Bei Patienten, die weiterhin von der Behandlung profitieren und nach dem oben definierten Zeitraum als Responder eingestuft werden, wird die Behandlung so lange fortgesetzt, wie es medizinisch angezeigt ist. Das Studienende insgesamt wird 16 Monate nach LPFV sein (maximal 26 Behandlungszyklen plus Nachbeobachtung von drei Monaten). Daten, die nach dem Ende der Studie (EoS) für Patienten, die noch ansprechen, erhalten wurden, werden separat gemeldet.