Agente singolo JNJ-56022473 in pazienti affetti da MDS e AML TERAPIA BASATA SU AGENTI IPOMETILANTI CHE NON RIESCE (SAMBA)

Le sindromi mielodisplastiche (MDS) comprendono un gruppo eterogeneo di neoplasie ematologiche delle cellule staminali ematopoietiche pluripotenti caratterizzate da ematopoiesi clonale e insufficienza progressiva del midollo osseo. Clinicamente, i pazienti soffrono di affaticamento e sono ad alto rischio di infezioni o sanguinamento. Inoltre, i pazienti affetti da sindrome mielodisplastica sono minacciati dalla progressione verso la leucemia mieloide acuta secondaria (AML), un disturbo delle cellule progenitrici emopoietiche precoci caratterizzato dall'espansione clonale dei blasti mieloidi nel sangue periferico, nel midollo osseo e/o in altri tessuti.

Fino ad ora, il trapianto allogenico è considerato l'unica opzione curativa sia per i pazienti affetti da MDS che per quelli con LMA. Tuttavia, poiché MDS e AML si manifestano principalmente nella 7a e 8a decade di vita, solo un numero limitato di pazienti tollera il trapianto di midollo osseo ed è quindi idoneo per questa procedura. Infatti, le condizioni di comorbilità sono comuni tra gli anziani come le malattie cardiache, l'insufficienza renale e le malattie vascolari, influenzando così la capacità di sopportare estenuanti procedure di trapianto.

Pertanto, negli ultimi anni sono state sviluppate nuove strategie terapeutiche e gli agenti ipometilanti (HMA) azacitidina e decitabina sono emersi come nuove opzioni terapeutiche. Nel 2009, l'azacitidina è stata la prima HMA in uso ad aver ricevuto l'approvazione per il trattamento di pazienti affetti da MDS e LMA con il 20-30% di blasti. Nel 2012 anche il composto gemello decitabina ha ottenuto l'approvazione per il trattamento di pazienti con LMA di età ≥ 65 anni e nel 2015 l'approvazione dell'azacitidina è stata estesa ai pazienti con LMA di età ≥ 65 anni considerati non idonei al trapianto allogenico con > 30% di blasti.

Tuttavia, nonostante l'efficacia e l'attività riportata, solo il 50% dei pazienti risponde al trattamento con HMA e la maggior parte di essi ha una ricaduta. Anche l'esito dei pazienti refrattari all'HMA è pessimo con una sopravvivenza mediana di 5 mesi dopo il fallimento e quindi i pazienti con MDS e AML con fallimento dell'HMA rappresentano un'importante esigenza medica insoddisfatta a causa della prognosi infausta e delle opzioni terapeutiche molto limitate.

In questo contesto, un targeting specifico della cellula staminale leucemica (LSC) sembra un'opzione promettente per combattere selettivamente le cellule leucemiche. Infatti, il CD123 (noto anche come interleuchina-3-Rα) è espresso in diverse neoplasie ematologiche, tra cui MDS e AML. È interessante notare che CD123 è espresso dalla maggior parte dei blasti AML ed è anche sovraespresso da CD34 + CD38-LSC rispetto alle normali cellule staminali ematopoietiche e ad altri tessuti normali. Queste caratteristiche rendono il CD123 un bersaglio interessante per la terapia antileucemica. Dati recenti suggeriscono che il trattamento con HMA può indurre l'espressione di CD123 sui tumori AML aprendo la possibilità che i pazienti con fallimento HMA possano avere livelli di espressione ancora più elevati di CD123.

In effetti, JNJ-56022473 è un composto promettente che è stato progettato tenendo conto di questa strategia. JNJ-56022473 è un anticorpo monoclonale umanizzato che prende di mira la catena alfa del recettore dell'interleuchina-3 ed è ottimizzato nella regione Fcγ per una maggiore attivazione della citotossicità cellulo-mediata dipendente dall'anticorpo (ADCC) tramite cellule natural killer.

Recentemente, JNJ-56022473 è stato valutato in uno studio di fase I con pazienti con LMA ad alto rischio di recidiva precoce. C'era una chiara dipendenza dalla dose sulla deplezione delle popolazioni periferiche di cellule CD123 come pDC e basofile con deplezione completa e prolungata osservata nei pazienti a dosi ≥3 mg/kg Dati i risultati incoraggianti di questo studio di fase I, proponiamo ora uno studio di fase II per valutare JNJ-56022473 nei pazienti affetti da LMA così come nei pazienti con MDS che hanno fallito o sono refrattari al trattamento con HMA.

La sperimentazione clinica sarà accompagnata da un programma di ricerca traslazionale che mira a chiarire risposte immunitarie specifiche mediate da JNJ-56022473, in particolare mediante analisi descrittive e funzionali. In questo contesto il midollo osseo e il sangue periferico saranno raccolti durante lo studio così come prima e dopo la terapia.

Sovraespressione costitutiva della subunità α del recettore dell'interleuchina-3, cioè IL-3Rα, è un segno distintivo della prima popolazione di cellule progenitrici della LMA (es. cellule staminali leucemiche) così come blasti leucemici e IL-3Rα è anche sovraespresso nelle sindromi mielodisplastiche. Infatti, CD123 è unico per il recettore IL-3 ed è responsabile dell'elevata specificità e del legame a bassa affinità di IL-3. Dopo il legame del ligando, la subunità α CD123 si associa alla subunità βc (CD131) per formare un complesso recettoriale ad alta affinità che avvia una cascata di segnalazione intracellulare attraverso la fosforilazione e l'attivazione di almeno 3 distinte vie di trasduzione del segnale: la JAK/STAT-chinasi , MAP-chinasi e PI3-chinasi. In condizioni fisiologiche, l'attivazione del recettore IL-3 induce segnali proliferativi, anti-apoptotici e differenzianti.

JNJ-56022473 (CSL362) è un anticorpo di seconda generazione sviluppato dall'anticorpo monoclonale murino 7G3 anti-CD123 (mAb) in un processo graduale di umanizzazione, maturazione dell'affinità e ingegneria Fc. Per migliorare la citotossicità dell'anticorpo di prima generazione CSL360, è stata applicata la tecnologia brevettata Xencor (Xmab®) e sono state introdotte due mutazioni aminoacidiche (S239D e I332E) nella regione Fc. Queste sostituzioni di aminoacidi hanno portato a un migliore legame al CD16 (FcγRIIIa) sulle cellule natural killer (NK) e hanno migliorato significativamente la capacità di indurre l'ADCC.

Il prodotto farmaceutico JNJ-56022473 che verrà utilizzato in questo studio è prodotto in una linea cellulare diversa con un processo diverso rispetto a CSL362, il prodotto farmaceutico utilizzato nello studio di fase I CSLCT-AML-11-73 descritto di seguito. I test di comparabilità di JNJ-56022473 e CSL362 hanno dimostrato che gli anticorpi si comportano in modo simile nelle valutazioni biofisiche, biochimiche e precliniche. La struttura primaria, l'eterogeneità di carica, l'eterogeneità delle dimensioni, la purezza, la struttura di ordine superiore e le impurità di processo sono risultate molto simili tra CSL362 e JNJ56022473. Gli studi di farmacodinamica (PD) nelle scimmie cynomolgus hanno mostrato livelli simili di attività biologica tra CSL362 e JNJ-56022473 (ossia, deplezione di basofili e pDC; numero e attività delle cellule NK). Inoltre, i profili farmacocinetici (PK) di JNJ-56022473 dopo la somministrazione di 30 e 100 mg/kg IV di scimmie cynomolgus sono molto simili a quelli di CSL362. Dopo la prima dose endovenosa settimanale, la Cmax e l'AUC0-167h medie di JNJ-56022473 sono rispettivamente il 91% e il 94% di quelle osservate per CSL362.

Questo è uno studio in aperto, a braccio singolo, multicentrico, di fase II di JNJ-56022473 in soggetti affetti da MDS o AML. La sperimentazione coinvolgerà siti partecipanti dalla Germania e dalla Francia. Saranno arruolati nello studio fino a un massimo di 43 soggetti.

JNJ-56022473 verrà somministrato per via endovenosa a tutti i soggetti alla dose di 9 mg/kg una volta ogni 14 giorni per un periodo di trattamento iniziale di 3 mesi (6 infusioni). I responder riceveranno quindi fino a 20 infusioni aggiuntive, mentre per i non responder il trattamento iniziale sarà seguito da un periodo di osservazione fino a 9 mesi senza ulteriore trattamento JNJ-56022473. Pertanto, la durata dello studio individuale per un soggetto sarà di ca. 1 anno. Una visita di follow-up verrà eseguita dopo 3 mesi dall'ultima somministrazione del farmaco in studio per tutti i pazienti per monitorare lo stato di gravidanza secondo IB.

Per i pazienti che traggono ancora beneficio dal trattamento e sono classificati come responder dopo il periodo di tempo sopra definito, il trattamento continuerà fino a quando indicato dal punto di vista medico. La fine dello studio nel suo complesso avverrà 16 mesi dopo LPFV (massimo 26 cicli di trattamento più follow-up di tre mesi). I dati ottenuti dopo la fine dello studio (EoS) per i pazienti che ancora rispondono saranno riportati sotto copertura separata.