Single Agent JNJ-56022473 til MDS- og AML-patienter, DER SVILJER HYPOMETYLERENDE MIDDELBASERET BEHANDLING (SAMBA)

Myelodysplastiske syndromer (MDS) omfatter en heterogen gruppe af hæmatologiske maligniteter af de pluripotente hæmatopoietiske stamceller karakteriseret ved klonal hæmatopoiese og progressiv knoglemarvssvigt. Klinisk lider patienter af træthed og har høj risiko for infektioner eller blødninger. MDS-patienter er også truet af progression til sekundær akut myeloid leukæmi (AML), en lidelse i tidlige hæmatopoietiske progenitorceller karakteriseret ved den klonale ekspansion af myeloide blaster i det perifere blod, knoglemarv og/eller andet væv.

Indtil nu er allogen transplantation betragtet som den eneste helbredende mulighed for både MDS- og AML-patienter. Men da MDS og AML hovedsageligt manifesterer sig i det 7. og 8. årti af livet, er det kun et begrænset antal patienter, der tolererer knoglemarvstransplantation og er derfor berettigede til denne procedure. Faktisk er komorbide tilstande almindelige blandt ældre, såsom hjertesygdomme, nyreinsufficiens og karsygdomme, hvilket påvirker evnen til at modstå udmattende transplantationsprocedurer.

Derfor er der i de senere år udviklet nye terapeutiske strategier, og hypomethylerende midler (HMA'er) azacitidin og decitabin er dukket op som nye terapeutiske muligheder. I 2009 var azacitidin det første HMA i brug efter at have modtaget godkendelse til behandling af MDS- og AML-patienter med 20-30 % blaster. I 2012 fik også søsterforbindelsen decitabin godkendelse til behandling af AML-patienter ≥ 65 år og i 2015 blev azacitidins godkendelse udvidet til AML-patienter ≥ 65 år, der anses for uegnede til allogen transplantation med > 30 % blaster.

På trods af effektiviteten og den rapporterede aktivitet reagerer kun 50 % af patienterne på behandlingen med HMA'er, og størstedelen af ​​dem får tilbagefald. Også resultatet af HMA-refraktære patienter er dystert med en median overlevelse på 5 måneder efter svigt, og derfor repræsenterer MDS- og AML-patienter med HMA-svigt et betydeligt udækket medicinsk behov på grund af den dårlige prognose og meget begrænsede behandlingsmuligheder.

I denne sammenhæng virker en specifik målretning af den leukæiske stamcelle (LSC) en lovende mulighed for selektivt at bekæmpe de leukæiske celler. Faktisk er CD123 (også kendt som interleukin-3-Ra) udtrykt i forskellige hæmatologiske maligniteter, blandt andet i MDS og AML. Interessant nok udtrykkes CD123 af størstedelen af ​​AML-blaster, og det er også overudtrykt af CD34+ CD38-LSC'er sammenlignet med normale hæmatopoietiske stamceller og andre normale væv. Disse funktioner gør CD123 til et attraktivt mål for anti-leukæmibehandling. Nylige data tyder på, at behandling med HMA kan inducere ekspression af CD123 på AML-tumorer, hvilket åbner muligheden for, at patienter med HMA-svigt kan have endnu højere ekspressionsniveauer af CD123.

Faktisk er JNJ-56022473 en lovende forbindelse, der er blevet konstrueret med hensyn til denne strategi. JNJ-56022473 er ​​et humaniseret monoklonalt antistof, der retter sig mod alfakæden af ​​interleukin-3-receptoren og er optimeret i Fcγ-regionen til øget aktivering af antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet (ADCC) via naturlige dræberceller.

For nylig er JNJ-56022473 blevet evalueret i et fase I-studie med AML-patienter med høj risiko for tidligt tilbagefald. Der var en klar dosisafhængighed af udtømning af perifere CD123-cellepopulationer såsom pDC og basofile med fuldstændig og vedvarende udtømning set i pts ved doser ≥3 mg/kg I betragtning af de opmuntrende resultater af dette fase I-forsøg foreslår vi nu et fase II-forsøg til evaluere JNJ-56022473 hos AML-patienter såvel som hos MDS-patienter, der har svigtet eller er refraktære over for HMA-behandling.

Det kliniske forsøg vil blive ledsaget af et translationelt forskningsprogram, som har til formål at belyse specifikke immunresponser medieret af JNJ-56022473, især ved beskrivende og funktionelle analyser. I denne sammenhæng vil knoglemarv og perifert blod blive opsamlet under undersøgelsen såvel som før og efter behandlingen.

Konstitutiv overekspression af α-underenheden af ​​interleukin-3 receptoren, dvs. IL-3Ra, er et kendetegn for den tidlige AML-progenitorcellepopulation (dvs. leukæmi-stamceller) såvel som leukæmi-blaster og IL-3Ra er også overudtrykt ved myelodysplastiske syndromer. Faktisk er CD123 unikt for IL-3-receptoren og er ansvarlig for den høje specificitet og lave affinitetsbinding af IL-3. Efter ligandbinding associerer α-underenheden CD123 med βc-underenheden (CD131) for at danne et højaffinitetsreceptorkompleks, der initierer en intracellulær signaleringskaskade gennem phosphorylering og aktivering af mindst 3 distinkte signaltransduktionsveje: JAK/STAT-kinasen , MAP-kinase- og PI3-kinase-veje. Under fysiologiske forhold inducerer aktivering af IL-3-receptoren proliferative, anti-apoptotiske og differentierende signaler.

JNJ-56022473 (CSL362) er et anden generations antistof udviklet ud fra det murine 7G3 anti-CD123 monoklonale antistof (mAb) i en trinvis proces med humanisering, affinitetsmodning og Fc engineering. For at øge cytotoksiciteten af ​​førstegenerationsantistoffet CSL360 blev den proprietære Xencor (Xmab®) teknologi anvendt, og to aminosyremutationer (S239D og I332E) blev introduceret i Fc-regionen. Disse aminosyresubstitutioner førte til forbedret binding til CD16 (FcγRIIIa) på naturlige dræberceller (NK) og forbedrede signifikant evnen til at inducere ADCC.

JNJ-56022473 lægemiddelproduktet, der vil blive brugt i denne undersøgelse, er produceret i en anden cellelinje med en anden proces sammenlignet med CSL362, lægemidlet anvendt i fase I-studiet CSLCT-AML-11-73 beskrevet nedenfor. Sammenlignelighedstest af JNJ-56022473 og CSL362 har vist, at antistofferne opfører sig ens i biofysiske, biokemiske og prækliniske vurderinger. Den primære struktur, ladningsheterogenitet, størrelsesheterogenitet, renhed, højere ordens struktur og procesurenheder blev fundet at være meget ens mellem CSL362 og JNJ56022473. Farmakodynamiske (PD) undersøgelser i cynomolgus-aber viste lignende niveauer af biologisk aktivitet mellem CSL362 og JNJ-56022473 (dvs. basofil- og pDC-depletering; NK-celleantal og aktivitet). Derudover er de farmakokinetiske (PK) profiler for JNJ-56022473 efter 30 og 100 mg/kg IV-dosering af cynomolgusaber meget lig dem for CSL362. Efter den første ugentlige intravenøse dosis er gennemsnitlig Cmax og AUC0-167h for JNJ-56022473 henholdsvis 91 % og 94 % af de observerede for CSL362.

Dette er et åbent, enkeltarms, multicenter, fase II-studie af JNJ-56022473 i forsøgspersoner, der lider af MDS eller AML. Forsøget vil involvere deltagende steder fra Tyskland og Frankrig. Op til et maksimum på 43 forsøgspersoner vil blive tilmeldt undersøgelsen.

JNJ-56022473 vil blive givet intravenøst ​​til alle forsøgspersoner i en dosis på 9 mg/kg én gang hver 14. dag i en indledende behandlingsperiode på 3 måneder (6 infusioner). Responders vil derefter modtage op til 20 yderligere infusioner, hvorimod den indledende behandling for ikke-responderende vil blive efterfulgt af en op til 9 måneders observationsperiode uden yderligere JNJ-56022473 behandling. Den individuelle studievarighed for et fag vil således være ca. 1 år. Et opfølgningsbesøg vil blive udført efter 3 måneder efter sidste undersøgelseslægemiddeladministration for alle patienter for at spore graviditetsstatus i henhold til IB.

For patienter, som stadig har gavn af behandlingen og er klassificeret som respondere efter den ovenfor definerede periode, vil behandlingen fortsætte så længe det er medicinsk indiceret. Afslutningen af ​​undersøgelsen som helhed vil være 16 måneder efter LPFV (maksimalt 26 behandlingscyklusser plus opfølgning på tre måneder). Data opnået efter afslutningen af ​​undersøgelsen (EoS) for patienter, der stadig reagerer, vil blive rapporteret under særskilt dækning.