Один агент JNJ-56022473 у пациентов с МДС и ОМЛ, КОТОРЫЕ ТЕРАПИЯ НА ОСНОВЕ ГИПОМЕТИЛИРУЮЩЕГО АГЕНТА НЕ УДАЛА (SAMBA)

Миелодиспластические синдромы (МДС) составляют гетерогенную группу гематологических злокачественных новообразований плюрипотентных гемопоэтических стволовых клеток, характеризующихся клональным кроветворением и прогрессирующей недостаточностью костного мозга. Клинически пациенты страдают от усталости и подвержены высокому риску инфекций или кровотечений. Кроме того, пациентам с МДС угрожает прогрессирование во вторичный острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), заболевание ранних гемопоэтических клеток-предшественников, характеризующееся клональной экспансией миелоидных бластов в периферической крови, костном мозге и/или других тканях.

До настоящего времени аллогенная трансплантация считается единственным методом лечения как для пациентов с МДС, так и для пациентов с ОМЛ. Однако, поскольку МДС и ОМЛ в основном проявляются на 7-м и 8-м десятилетии жизни, только ограниченное число пациентов переносят трансплантацию костного мозга и, следовательно, подходят для этой процедуры. Фактически, среди пожилых людей распространены сопутствующие заболевания, такие как болезни сердца, почечная недостаточность и заболевания сосудов, что влияет на способность выдерживать изнурительные процедуры трансплантации.

Поэтому в последние годы были разработаны новые терапевтические стратегии, и в качестве новых терапевтических вариантов появились гипометилирующие агенты (ГМА) азацитидин и децитабин. В 2009 году азацитидин был первым используемым HMA, получившим одобрение для лечения пациентов с МДС и ОМЛ с 20-30% бластов. В 2012 году родственное соединение децитабин также получило одобрение для лечения пациентов с ОМЛ в возрасте ≥ 65 лет, а в 2015 году одобрение азацитидина было распространено на пациентов с ОМЛ в возрасте ≥ 65 лет, которые считаются непригодными для аллогенной трансплантации с > 30% бластов.

Однако, несмотря на эффективность и зарегистрированную активность, только 50% пациентов реагируют на лечение HMA, и у большинства из них возникают рецидивы. Кроме того, у пациентов, рефрактерных к HMA, исходы неутешительны: медиана выживаемости составляет 5 месяцев после неудачи, и, следовательно, пациенты с МДС и ОМЛ с неудачей HMA представляют собой значительную неудовлетворенную медицинскую потребность из-за плохого прогноза и очень ограниченных вариантов лечения.

В этом контексте специфическое нацеливание на лейкемические стволовые клетки (LSC) кажется многообещающим вариантом для избирательной борьбы с лейкемическими клетками. Фактически, CD123 (также известный как интерлейкин-3-Rα) экспрессируется при различных гематологических злокачественных новообразованиях, в том числе при МДС и ОМЛ. Интересно, что CD123 экспрессируется большинством бластов ОМЛ, а также сверхэкспрессируется CD34+ CD38-LSC по сравнению с нормальными гемопоэтическими стволовыми клетками и другими нормальными тканями. Эти особенности делают CD123 привлекательной мишенью для противолейкозной терапии. Недавние данные свидетельствуют о том, что лечение с помощью HMA может индуцировать экспрессию CD123 в опухолях AML, открывая возможность того, что пациенты с недостаточностью HMA могут иметь даже более высокие уровни экспрессии CD123.

Действительно, JNJ-56022473 является многообещающим соединением, которое было разработано с учетом этой стратегии. JNJ-56022473 представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на альфа-цепь рецептора интерлейкина-3 и оптимизированное в области Fcγ для усиленной активации антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC) посредством естественных клеток-киллеров.

Недавно JNJ-56022473 был оценен в исследовании фазы I с участием пациентов с ОМЛ с высоким риском раннего рецидива. Наблюдалась четкая дозозависимость от истощения популяций периферических клеток CD123, таких как pDC и базофилы, при этом полное и устойчивое истощение наблюдалось у пациентов при дозах ≥3 мг/кг. Учитывая обнадеживающие результаты этого исследования фазы I, мы предлагаем исследование фазы II для оцените JNJ-56022473 у пациентов с ОМЛ, а также у пациентов с МДС, у которых лечение НМА оказалось неэффективным или рефрактерным.

Клиническое испытание будет сопровождаться трансляционной исследовательской программой, целью которой является выяснение специфических иммунных реакций, опосредованных JNJ-56022473, в частности, с помощью описательного и функционального анализов. В этом контексте костный мозг и периферическую кровь будут собирать во время исследования, а также до и после терапии.

Конститутивная гиперэкспрессия α-субъединицы рецептора интерлейкина-3, т.е. IL-3Rα является отличительной чертой ранней популяции клеток-предшественников ОМЛ (т.е. лейкемические стволовые клетки), а также лейкемические бласты, и IL-3Rα также гиперэкспрессируется при миелодиспластических синдромах. Фактически, CD123 уникален для рецептора IL-3 и отвечает за высокую специфичность и низкую аффинность связывания IL-3. После связывания лиганда α-субъединица CD123 связывается с βc-субъединицей (CD131) с образованием высокоаффинного рецепторного комплекса, инициирующего внутриклеточный сигнальный каскад посредством фосфорилирования и активации по меньшей мере 3 различных путей передачи сигнала: JAK/STAT-киназа , MAP-киназа- и PI3-киназа-пути. В физиологических условиях активация рецептора IL-3 индуцирует пролиферативные, антиапоптотические и дифференцирующие сигналы.

JNJ-56022473 (CSL362) представляет собой антитело второго поколения, полученное из мышиного моноклонального антитела (mAb) 7G3 против CD123 в ходе поэтапного процесса гуманизации, созревания аффинности и инженерии Fc. Для повышения цитотоксичности антитела первого поколения CSL360 была применена запатентованная технология Xencor (Xmab®) и введены две аминокислотные мутации (S239D и I332E) в область Fc. Эти аминокислотные замены привели к улучшенному связыванию с CD16 (FcγRIIIa) на клетках естественных киллеров (NK) и значительно увеличили способность индуцировать ADCC.

Лекарственный продукт JNJ-56022473, который будет использоваться в этом исследовании, производится в другой клеточной линии с использованием другого процесса по сравнению с CSL362, лекарственным продуктом, используемым в исследовании фазы I CSLCT-AML-11-73, описанном ниже. Сравнительное тестирование JNJ-56022473 и CSL362 показало, что антитела ведут себя одинаково в биофизических, биохимических и доклинических оценках. Было обнаружено, что первичная структура, неоднородность заряда, неоднородность размера, чистота, структура более высокого порядка и технологические примеси у CSL362 и JNJ56022473 очень схожи. Фармакодинамические (PD) исследования на яванских макаках показали сходные уровни биологической активности между CSL362 и JNJ-56022473 (т.е. истощение базофилов и pDC; количество и активность NK-клеток). Кроме того, фармакокинетические (ФК) профили JNJ-56022473 после внутривенного введения 30 и 100 мг/кг яванским макакам очень похожи на профили CSL362. После первой еженедельной внутривенной дозы средние Cmax и AUC0-167 ч JNJ-56022473 составляют 91% и 94% от наблюдаемых для CSL362 соответственно.

Это открытое, одногрупповое, многоцентровое исследование фазы II JNJ-56022473 у субъектов, страдающих МДС или ОМЛ. В испытании примут участие сайты-участники из Германии и Франции. В исследование будет включено не более 43 субъектов.

JNJ-56022473 будет вводиться внутривенно всем субъектам в дозе 9 мг/кг один раз каждые 14 дней в течение начального периода лечения в 3 месяца (6 инфузий). Респонденты затем получат до 20 дополнительных инфузий, тогда как для нереспондеров за начальным лечением последует период наблюдения до 9 месяцев без дальнейшего лечения JNJ-56022473. Таким образом, продолжительность индивидуального обучения по предмету составит ок. 1 год. Последующий визит будет проведен через 3 месяца после последнего введения исследуемого препарата для всех пациенток для отслеживания статуса беременности в соответствии с IB.

Для пациентов, которые все еще получают пользу от лечения и оцениваются как ответившие после периода времени, определенного выше, лечение будет продолжаться до тех пор, пока это будет показано с медицинской точки зрения. Окончание исследования в целом будет через 16 месяцев после LPFV (максимум 26 циклов лечения плюс последующее наблюдение в течение трех месяцев). Данные, полученные после окончания исследования (EoS) для пациентов, которые все еще реагируют, будут представлены отдельно.