Agente Único JNJ-56022473 em Pacientes com MDS e AML FALHA NA TERAPIA BASEADA EM AGENTE HIPOMETILANTE (SAMBA)

As síndromes mielodisplásicas (SMD) compreendem um grupo heterogêneo de neoplasias hematológicas de células-tronco hematopoiéticas pluripotentes caracterizadas por hematopoiese clonal e falência progressiva da medula óssea. Clinicamente, os pacientes sofrem de fadiga e correm alto risco de infecções ou sangramento. Além disso, os pacientes com SMD correm o risco de progredir para leucemia mielóide aguda secundária (AML), um distúrbio das células progenitoras hematopoiéticas precoces caracterizado pela expansão clonal de blastos mielóides no sangue periférico, medula óssea e/ou outros tecidos.

Até agora, o transplante alogênico é considerado a única opção curativa para pacientes com SMD e LMA. No entanto, como a MDS e a LMA se manifestam principalmente na 7ª e 8ª décadas de vida, apenas um número limitado de pacientes tolera o transplante de medula óssea e, portanto, é elegível para esse procedimento. De fato, condições comórbidas são comuns entre os idosos, como doenças cardíacas, insuficiência renal e doenças vasculares, influenciando assim a capacidade de suportar procedimentos exaustivos de transplante.

Assim, nos últimos anos, novas estratégias terapêuticas foram desenvolvidas e os agentes hipometilantes (HMAs) azacitidina e decitabina surgiram como novas opções terapêuticas. Em 2009, a azacitidina foi o primeiro HMA em uso tendo recebido aprovação para o tratamento de pacientes com SMD e LMA com 20-30% de blastos. Em 2012, também o composto irmão decitabina obteve aprovação para o tratamento de pacientes com LMA ≥ 65 anos de idade e em 2015, a aprovação da azacitidina foi estendida para pacientes com LMA ≥ 65 anos de idade considerados impróprios para transplante alogênico com > 30% de blastos.

No entanto, apesar da eficácia e da atividade relatada, apenas 50% dos pacientes respondem ao tratamento com HMAs e a maioria apresenta recidiva. Além disso, o resultado dos pacientes refratários ao HMA é sombrio com uma sobrevida média de 5 meses após a falha e, portanto, os pacientes com MDS e AML com falha no HMA representam uma necessidade médica significativa não atendida devido ao mau prognóstico e às opções de tratamento muito limitadas.

Nesse contexto, um direcionamento específico da célula-tronco leucêmica (LSC) parece uma opção promissora para combater seletivamente as células leucêmicas. De fato, o CD123 (também conhecido como interleucina-3-Rα) é expresso em diferentes neoplasias hematológicas, entre outras na SMD e na LMA. Curiosamente, CD123 é expresso pela maioria dos blastos AML e também é superexpresso por CD34+ CD38- LSCs em comparação com células-tronco hematopoiéticas normais e outros tecidos normais. Estas características tornam o CD123 um alvo atraente para a terapia anti-leucemia. Dados recentes sugerem que o tratamento com HMA pode induzir a expressão de CD123 em tumores AML abrindo o potencial de que pacientes com falha de HMA possam ter níveis de expressão ainda mais altos de CD123.

De fato, o JNJ-56022473 é um composto promissor que foi projetado com relação a essa estratégia. JNJ-56022473 é um anticorpo monoclonal humanizado que visa a cadeia alfa do receptor de interleucina-3 e é otimizado na região Fcγ para ativação aprimorada de citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpo (ADCC) por meio de células assassinas naturais.

Recentemente, o JNJ-56022473 foi avaliado em um estudo de fase I com pacientes com LMA com alto risco de recaída precoce. Houve uma clara dependência da dose na depleção das populações de células CD123 periféricas, como pDC e basófilo, com depleção completa e sustentada observada em pacientes com doses ≥3 mg/kg Dados os resultados encorajadores deste estudo de fase I, propomos agora um estudo de fase II para avaliar JNJ-56022473 em pacientes com LMA, bem como em pacientes com SMD que falharam ou são refratários ao tratamento com HMA.

O ensaio clínico será acompanhado por um programa de pesquisa translacional que visa elucidar respostas imunes específicas mediadas pelo JNJ-56022473, em particular por análises descritivas e funcionais. Neste contexto, a medula óssea e o sangue periférico serão coletados durante o estudo, bem como antes e após a terapia.

A superexpressão constitutiva da subunidade α do receptor de interleucina-3, ou seja, IL-3Rα, é uma marca registrada da população inicial de células progenitoras de AML (ou seja, células-tronco leucêmicas), bem como blastos leucêmicos e IL-3Rα também é superexpresso em síndromes mielodisplásicas. De fato, CD123 é exclusivo do receptor de IL-3 e é responsável pela alta especificidade e baixa afinidade de ligação da IL-3. Após a ligação do ligante, a subunidade α CD123 associa-se à subunidade βc (CD131) para formar um complexo receptor de alta afinidade iniciando uma cascata de sinalização intracelular através da fosforilação e ativação de pelo menos 3 vias distintas de transdução de sinal: a JAK/STAT-quinase , vias MAP-quinase e PI3-quinase. Sob condições fisiológicas, a ativação do receptor de IL-3 induz sinais proliferativos, antiapoptóticos e diferenciadores.

JNJ-56022473 (CSL362) é um anticorpo de segunda geração desenvolvido a partir do anticorpo monoclonal murino 7G3 anti-CD123 (mAb) em um processo gradual de humanização, maturação de afinidade e engenharia Fc. Para aumentar a citotoxicidade do anticorpo de primeira geração CSL360, a tecnologia proprietária Xencor (Xmab®) foi aplicada e duas mutações de aminoácidos (S239D e I332E) foram introduzidas na região Fc. Essas substituições de aminoácidos levaram a uma melhor ligação ao CD16 (FcγRIIIa) em células assassinas naturais (NK) e aumentaram significativamente a capacidade de induzir ADCC.

O medicamento JNJ-56022473 que será usado neste estudo é produzido em uma linha celular diferente com um processo diferente em comparação com CSL362, o medicamento usado no estudo de fase I CSLCT-AML-11-73 descrito abaixo. O teste de comparabilidade de JNJ-56022473 e CSL362 mostrou que os anticorpos se comportam de maneira semelhante em avaliações biofísicas, bioquímicas e pré-clínicas. A estrutura primária, heterogeneidade de carga, heterogeneidade de tamanho, pureza, estrutura de ordem superior e impurezas do processo foram altamente semelhantes entre CSL362 e JNJ56022473. Estudos farmacodinâmicos (PD) em macacos cynomolgus mostraram níveis semelhantes de atividade biológica entre CSL362 e JNJ-56022473 (isto é, depleção de basófilos e pDC; número e atividade de células NK). Além disso, os perfis farmacocinéticos (PK) de JNJ-56022473 após dosagem de 30 e 100 mg/kg IV de macacos cynomolgus são altamente semelhantes aos de CSL362. Após a primeira dose intravenosa semanal, a média de Cmax e AUC0-167h de JNJ-56022473 são 91% e 94% daquelas observadas para CSL362, respectivamente.

Este é um estudo aberto, de braço único, multicêntrico, fase II de JNJ-56022473 em indivíduos que sofrem de MDS ou AML. O teste envolverá sites participantes da Alemanha e da França. Até um máximo de 43 indivíduos serão incluídos no estudo.

JNJ-56022473 será administrado por via intravenosa a todos os indivíduos em uma dose de 9 mg/kg uma vez a cada 14 dias por um período de tratamento inicial de 3 meses (6 infusões). Os respondedores receberão até 20 infusões adicionais, enquanto para os não respondedores, o tratamento inicial será seguido por um período de observação de até 9 meses sem tratamento adicional com JNJ-56022473. Assim, a duração do estudo individual para um assunto será de aprox. 1 ano. Uma visita de acompanhamento será realizada 3 meses após a administração do último medicamento do estudo para todos os pacientes para rastrear o estado de gravidez de acordo com IB.

Para pacientes que ainda se beneficiam do tratamento e são classificados como respondedores após o período de tempo definido acima, o tratamento continuará enquanto for clinicamente indicado. O final do estudo como um todo será 16 meses após o LPFV (máximo de 26 ciclos de tratamento mais acompanhamento de três meses). Os dados obtidos após o final do estudo (EoS) para pacientes que ainda respondem serão relatados em capa separada.