Agent unique JNJ-56022473 chez les patients atteints de SMD et de LAM EN ÉCHEC DE LA THÉRAPIE À BASE D'AGENT HYPOMÉTHYLANT (SAMBA)

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) comprennent un groupe hétérogène de malignités hématologiques des cellules souches hématopoïétiques pluripotentes caractérisées par une hématopoïèse clonale et une insuffisance progressive de la moelle osseuse. Cliniquement, les patients souffrent de fatigue et présentent un risque élevé d'infections ou de saignements. En outre, les patients atteints de SMD sont menacés par la progression vers la leucémie myéloïde aiguë secondaire (LMA), un trouble des cellules progénitrices hématopoïétiques précoces caractérisé par l'expansion clonale de blastes myéloïdes dans le sang périphérique, la moelle osseuse et/ou d'autres tissus.

Jusqu'à présent, la greffe allogénique est considérée comme la seule option curative pour les patients atteints de SMD et de LAM. Cependant, comme les SMD et les LAM se manifestent principalement dans la 7e et la 8e décennie de la vie, seul un nombre limité de patients tolèrent la greffe de moelle osseuse et sont donc éligibles à cette procédure. En fait, les conditions comorbides sont courantes chez les personnes âgées telles que les maladies cardiaques, l'insuffisance rénale et les maladies vasculaires, influençant ainsi la capacité à résister à des procédures de transplantation épuisantes.

Ainsi, ces dernières années, de nouvelles stratégies thérapeutiques ont été développées et les agents hypométhylants (HMA) azacitidine et décitabine sont apparus comme de nouvelles options thérapeutiques. En 2009, l'azacitidine a été le premier HMA utilisé ayant reçu l'approbation pour le traitement des patients atteints de SMD et de LAM avec 20 à 30 % de blastes. En 2012, le composé sœur décitabine a également obtenu l'approbation pour le traitement des patients atteints de LAM âgés de ≥ 65 ans et en 2015, l'approbation de l'azacitidine a été étendue aux patients atteints de LAM âgés de ≥ 65 ans qui sont considérés comme inaptes à une allogreffe avec > 30 % de blastes.

Cependant, malgré l'efficacité et l'activité rapportée, seuls 50% des patients répondent au traitement par les HMA et la majorité d'entre eux rechutent. De plus, le résultat des patients réfractaires à l'HMA est lamentable avec une survie médiane de 5 mois après l'échec et, par conséquent, les patients atteints de SMD et de LAM avec échec à l'HMA représentent un besoin médical non satisfait important en raison du mauvais pronostic et des options de traitement très limitées.

Dans ce contexte, un ciblage spécifique de la cellule souche leucémique (LSC) semble une option prometteuse pour lutter sélectivement contre les cellules leucémiques. En fait, CD123 (également connu sous le nom d'interleukine-3-Rα) est exprimé dans différentes hémopathies malignes, entre autres dans le SMD et l'AML. Fait intéressant, CD123 est exprimé par la majorité des blastes AML et il est également surexprimé par les LSC CD34 + CD38- par rapport aux cellules souches hématopoïétiques normales et à d'autres tissus normaux. Ces caractéristiques font de CD123 une cible attrayante pour la thérapie anti-leucémique. Des données récentes suggèrent que le traitement avec HMA peut induire l'expression de CD123 sur les tumeurs AML, ouvrant la possibilité que les patients en échec HMA puissent avoir des niveaux d'expression encore plus élevés de CD123.

En effet, JNJ-56022473 est un composé prometteur qui a été conçu en fonction de cette stratégie. JNJ-56022473 est un anticorps monoclonal humanisé qui cible la chaîne alpha du récepteur de l'interleukine-3 et est optimisé au niveau de la région Fcγ pour une activation accrue de la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) via des cellules tueuses naturelles.

Récemment, JNJ-56022473 a été évalué dans une étude de phase I avec des patients atteints de LAM à haut risque de rechute précoce. Il y avait une nette dépendance à la dose sur la déplétion des populations de cellules CD123 périphériques telles que les pDC et les basophiles avec une déplétion complète et soutenue observée chez les patients à des doses ≥ 3 mg/kg. Compte tenu des résultats encourageants de cet essai de phase I, nous proposons maintenant un essai de phase II pour évaluer JNJ-56022473 chez les patients atteints de LAM ainsi que chez les patients atteints de SMD en échec ou réfractaires au traitement HMA.

L'essai clinique sera accompagné d'un programme de recherche translationnelle qui vise à élucider les réponses immunitaires spécifiques médiées par JNJ-56022473, notamment par des analyses descriptives et fonctionnelles. Dans ce contexte, la moelle osseuse et le sang périphérique seront prélevés pendant l'étude ainsi qu'avant et après le traitement.

Surexpression constitutive de la sous-unité α du récepteur de l'interleukine-3, c'est-à-dire IL-3Rα, est une caractéristique de la population de cellules progénitrices précoces de la LMA (c'est-à-dire cellules souches leucémiques) ainsi que des blastes leucémiques et l'IL-3Rα est également surexprimé dans les syndromes myélodysplasiques. En fait, CD123 est unique au récepteur de l'IL-3 et est responsable de la haute spécificité et de la faible affinité de liaison de l'IL-3. Lors de la liaison du ligand, la sous-unité α CD123 s'associe à la sous-unité βc (CD131) pour former un complexe récepteur de haute affinité initiant une cascade de signalisation intracellulaire par phosphorylation et activation d'au moins 3 voies de transduction de signal distinctes : la JAK/STAT-kinase , les voies MAP-kinase et PI3-kinase. Dans des conditions physiologiques, l'activation du récepteur de l'IL-3 induit des signaux prolifératifs, anti-apoptotique et différenciateurs.

JNJ-56022473 (CSL362) est un anticorps de deuxième génération développé à partir de l'anticorps monoclonal (mAb) anti-CD123 murin 7G3 dans un processus par étapes d'humanisation, de maturation d'affinité et d'ingénierie Fc. Pour améliorer la cytotoxicité de l'anticorps de première génération CSL360, la technologie exclusive Xencor (Xmab®) a été appliquée et deux mutations d'acides aminés (S239D et I332E) ont été introduites dans la région Fc. Ces substitutions d'acides aminés ont conduit à une meilleure liaison au CD16 (FcγRIIIa) sur les cellules tueuses naturelles (NK) et ont considérablement amélioré la capacité à induire l'ADCC.

Le produit médicamenteux JNJ-56022473 qui sera utilisé dans cette étude est produit dans une lignée cellulaire différente avec un processus différent par rapport à CSL362, le produit médicamenteux utilisé dans l'étude de phase I CSLCT-AML-11-73 décrite ci-dessous. Les tests de comparabilité de JNJ-56022473 et CSL362 ont montré que les anticorps se comportent de manière similaire dans les évaluations biophysiques, biochimiques et précliniques. La structure primaire, l'hétérogénéité de charge, l'hétérogénéité de taille, la pureté, la structure d'ordre supérieur et les impuretés de procédé se sont avérées très similaires entre CSL362 et JNJ56022473. Des études pharmacodynamiques (PD) chez des singes cynomolgus ont montré des niveaux d'activité biologique similaires entre CSL362 et JNJ-56022473 (c.-à-d. déplétion des basophiles et des pDC ; nombre et activité des cellules NK). De plus, les profils pharmacocinétiques (PK) du JNJ-56022473 après administration intraveineuse de 30 et 100 mg/kg de singes cynomolgus sont très similaires à ceux du CSL362. Après la première dose intraveineuse hebdomadaire, la Cmax moyenne et l'ASC0-167h de JNJ-56022473 sont respectivement de 91 % et 94 % de celles observées pour CSL362.

Il s'agit d'une étude ouverte, à un seul bras, multicentrique, de phase II de JNJ-56022473 chez des sujets souffrant de SMD ou de LAM. L'essai impliquera des sites participants d'Allemagne et de France. Jusqu'à un maximum de 43 sujets seront inscrits à l'étude.

JNJ-56022473 sera administré par voie intraveineuse à tous les sujets à une dose de 9 mg/kg une fois tous les 14 jours pendant une période de traitement initiale de 3 mois (6 perfusions). Les répondeurs recevront ensuite jusqu'à 20 perfusions supplémentaires, tandis que pour les non-répondeurs, le traitement initial sera suivi d'une période d'observation pouvant aller jusqu'à 9 mois sans autre traitement par JNJ-56022473. Ainsi, la durée d'étude individuelle pour un sujet sera d'env. 1 an. Une visite de suivi sera effectuée 3 mois après la dernière administration du médicament à l'étude pour toutes les patientes afin de suivre l'état de la grossesse selon l'IB.

Pour les patients qui bénéficient encore du traitement et sont classés comme répondeurs après la période définie ci-dessus, le traitement se poursuivra aussi longtemps que médicalement indiqué. La fin de l'étude dans son ensemble sera de 16 mois après le LPFV (maximum de 26 cycles de traitement plus un suivi de trois mois). Les données obtenues après la fin de l'étude (EoS) pour les patients qui répondent toujours seront rapportées sous pli séparé.