Single Agent JNJ-56022473 u pacientů s MDS a AML NECHYBÍ TERAPIE ZALOŽENÁ NA HYPOMETHYLACI (SAMBA)

Myelodysplastické syndromy (MDS) zahrnují heterogenní skupinu hematologických malignit pluripotentních hematopoetických kmenových buněk charakterizovaných klonální hematopoézou a progresivním selháním kostní dřeně. Klinicky pacienti trpí únavou a jsou vystaveni vysokému riziku infekcí nebo krvácení. Pacienti s MDS jsou rovněž ohroženi progresí do sekundární akutní myeloidní leukémie (AML), což je porucha časných hematopoetických progenitorových buněk charakterizovaná klonální expanzí myeloidních blastů v periferní krvi, kostní dřeni a/nebo jiných tkáních.

Alogenní transplantace je dosud považována za jedinou kurativní možnost jak u pacientů s MDS, tak u pacientů s AML. Protože se však MDS a AML manifestují především v 7. a 8. dekádě života, pouze omezený počet pacientů toleruje transplantaci kostní dřeně, a proto je vhodný pro tento postup. Ve skutečnosti jsou u starších lidí běžné komorbidní stavy, jako je srdeční onemocnění, renální insuficience a vaskulární onemocnění, což ovlivňuje schopnost vydržet vyčerpávající transplantační postupy.

Proto byly v posledních letech vyvinuty nové terapeutické strategie a jako nové terapeutické možnosti se objevily hypomethylační látky (HMA) azacitidin a decitabin. V roce 2009 byl azacitidin prvním používaným HMA, který získal schválení pro léčbu pacientů s MDS a AML s 20–30 % blastů. V roce 2012 byla schválena také sesterská sloučenina decitabin pro léčbu pacientů s AML ≥ 65 let a v roce 2015 bylo schválení azacitidinu rozšířeno na pacienty s AML ≥ 65 let, kteří jsou považováni za nevhodné pro alogenní transplantaci s > 30 % blastů.

Navzdory účinnosti a hlášené aktivitě však na léčbu HMA reaguje pouze 50 % pacientů a u většiny z nich dojde k relapsu. Také výsledek HMA-refrakterních pacientů je tristní s mediánem přežití 5 měsíců po selhání, a proto MDS a AML pacienti se selháním HMA představují významnou nesplněnou lékařskou potřebu kvůli špatné prognóze a velmi omezeným možnostem léčby.

V tomto kontextu se specifické zacílení na leukemické kmenové buňky (LSC) jeví jako slibná možnost, jak selektivně bojovat proti leukemickým buňkám. Ve skutečnosti je CD123 (také známý jako interleukin-3-Rα) exprimován u různých hematologických malignit, mimo jiné u MDS a AML. Je zajímavé, že CD123 je exprimován většinou AML blastů a je také nadměrně exprimován CD34+ CD38-LSC ve srovnání s normálními hematopoetickými kmenovými buňkami a jinými normálními tkáněmi. Díky těmto vlastnostem je CD123 atraktivním cílem pro antileukemickou terapii. Nedávná data naznačují, že léčba pomocí HMA může vyvolat expresi CD123 na nádorech AML, čímž se otevírá možnost, že pacienti se selháním HMA mohou mít ještě vyšší hladiny exprese CD123.

JNJ-56022473 je skutečně slibná sloučenina, která byla navržena s ohledem na tuto strategii. JNJ-56022473 je humanizovaná monoklonální protilátka, která se zaměřuje na alfa řetězec receptoru interleukinu-3 a je optimalizována v oblasti Fcy pro zvýšenou aktivaci na protilátkách závislé buňkami zprostředkované cytotoxicity (ADCC) prostřednictvím přirozených zabíječských buněk.

Nedávno byl JNJ-56022473 hodnocen ve studii fáze I s pacienty s AML s vysokým rizikem časného relapsu. Byla zde jasná závislost na dávce na depleci periferních CD123 buněčných populací, jako jsou pDC a bazofilní buňky s úplnou a trvalou deplecí pozorovanou u pacientů při dávkách ≥3 mg/kg Vzhledem k povzbudivým výsledkům této studie fáze I nyní navrhujeme studii fáze II hodnotit JNJ-56022473 u pacientů s AML i u pacientů s MDS, kteří selhali nebo jsou refrakterní na léčbu HMA.

Klinické hodnocení bude doprovázet translační výzkumný program, jehož cílem je objasnit specifické imunitní reakce zprostředkované JNJ-56022473, zejména pomocí deskriptivních a funkčních analýz. V tomto kontextu bude kostní dřeň a periferní krev odebírány během studie, stejně jako před a po terapii.

Konstitutivní nadměrná exprese a-podjednotky receptoru interleukinu-3, tj. IL-3Ra je charakteristickým znakem populace raných AML progenitorových buněk (tj. leukemické kmenové buňky), stejně jako leukemické blasty a IL-3Rα je také nadměrně exprimován u myelodysplastických syndromů. Ve skutečnosti je CD123 jedinečný pro IL-3 receptor a je zodpovědný za vysokou specificitu a nízkou afinitu vazby IL-3. Po navázání ligandu se α-podjednotka CD123 spojí s βc-podjednotkou (CD131) za vzniku vysokoafinitního receptorového komplexu, který iniciuje intracelulární signální kaskádu prostřednictvím fosforylace a aktivace alespoň 3 odlišných signálních transdukčních drah: JAK/STAT-kináza MAP-kinázové a PI3-kinázové dráhy. Za fyziologických podmínek vyvolává aktivace IL-3 receptoru proliferativní, antiapoptotické a diferenciační signály.

JNJ-56022473 (CSL362) je protilátka druhé generace vyvinutá z myší 7G3 anti-CD123 monoklonální protilátky (mAb) v postupném procesu humanizace, afinitního zrání a Fc inženýrství. Pro zvýšení cytotoxicity protilátky první generace CSL360 byla použita patentovaná technologie Xencor (Xmab®) a do Fc oblasti byly zavedeny dvě aminokyselinové mutace (S239D a I332E). Tyto substituce aminokyselin vedly ke zlepšené vazbě na CD16 (FcyRIIIa) na buňkách přirozených zabíječů (NK) a významně zvýšily schopnost indukovat ADCC.

Lékový produkt JNJ-56022473, který bude použit v této studii, je produkován v jiné buněčné linii s odlišným procesem ve srovnání s CSL362, lékovým produktem použitým ve fázi I studie CSLCT-AML-11-73 popsané níže. Testování srovnatelnosti JNJ-56022473 a CSL362 ukázalo, že se protilátky chovají podobně při biofyzikálních, biochemických a preklinických hodnoceních. Primární struktura, nábojová heterogenita, velikostní heterogenita, čistota, struktura vyššího řádu a procesní nečistoty byly mezi CSL362 a JNJ56022473 velmi podobné. Farmakodynamické (PD) studie u opic cynomolgus ukázaly podobné úrovně biologické aktivity mezi CSL362 a JNJ-56022473 (tj. deplece bazofilů a pDC; počet a aktivita NK buněk). Kromě toho jsou farmakokinetické (PK) profily JNJ-56022473 po intravenózním podání 30 a 100 mg/kg opicím cynomolgus velmi podobné profilům CSL362. Po první týdenní intravenózní dávce jsou průměrné Cmax a AUC0-167h JNJ-56022473 91 % a 94 % hodnot pozorovaných pro CSL362, v daném pořadí.

Toto je otevřená, jednoramenná, multicentrická studie fáze II JNJ-56022473 u subjektů trpících MDS nebo AML. Zkouška bude zahrnovat zúčastněné lokality z Německa a Francie. Do studia bude zapsáno maximálně 43 subjektů.

JNJ-56022473 bude všem subjektům podáván intravenózně v dávce 9 mg/kg jednou za 14 dní po dobu počáteční léčby 3 měsíce (6 infuzí). Respondenti pak dostanou až 20 dalších infuzí, zatímco u pacientů, kteří nereagují, bude po počáteční léčbě následovat až 9měsíční období pozorování bez další léčby JNJ-56022473. Délka individuálního studia předmětu tak bude cca. 1 rok. Následná návštěva bude provedena po 3 měsících po posledním podání studovaného léku u všech pacientek za účelem sledování stavu těhotenství podle IB.

U pacientů, kteří mají z léčby stále užitek a jsou po uplynutí výše definovaného období hodnoceni jako respondéři, bude léčba pokračovat tak dlouho, jak je lékařsky indikováno. Ukončení studie jako celku bude 16 měsíců po LPFV (maximálně 26 léčebných cyklů plus sledování po dobu tří měsíců). Údaje získané po skončení studie (EoS) pro pacienty, kteří stále reagují, budou hlášeny pod samostatným krytem.