Single Agent JNJ-56022473 för MDS- och AML-patienter SOM FALSKTAR HYPOMETYLERANDE AGENTBASERAD TERAPI (SAMBA)

Myelodysplastiska syndrom (MDS) omfattar en heterogen grupp av hematologiska maligniteter av de pluripotenta hematopoetiska stamcellerna som kännetecknas av klonal hematopoies och progressiv benmärgssvikt. Kliniskt lider patienter av trötthet och löper hög risk för infektioner eller blödningar. MDS-patienter är också hotade av progression till sekundär akut myeloid leukemi (AML), en störning av tidiga hematopoetiska stamceller som kännetecknas av den klonala expansionen av myeloida blaster i det perifera blodet, benmärgen och/eller andra vävnader.

Hittills anses allogen transplantation vara det enda botande alternativet för både MDS- och AML-patienter. Eftersom MDS och AML huvudsakligen manifesterar sig under det 7:e och 8:e decenniet av livet är det dock endast ett begränsat antal patienter som tolererar benmärgstransplantation och är därför berättigade till denna procedur. I själva verket är komorbida tillstånd vanliga bland äldre, såsom hjärtsjukdomar, njurinsufficiens och kärlsjukdomar, vilket påverkar förmågan att motstå ansträngande transplantationsprocedurer.

Under de senaste åren har därför nya terapeutiska strategier utvecklats och hypometylerande medel (HMA) azacitidin och decitabin har dykt upp som nya terapeutiska alternativ. 2009 var azacitidin den första HMA som användes efter att ha fått godkännande för behandling av MDS- och AML-patienter med 20-30 % blaster. 2012 fick även systerföreningen decitabin godkännande för behandling av AML-patienter ≥ 65 år och 2015 utökades azacitidins godkännande till AML-patienter ≥ 65 år som anses olämpliga för allogen transplantation med > 30 % blaster.

Trots effektiviteten och den rapporterade aktiviteten svarar dock endast 50 % av patienterna på behandlingen med HMA och majoriteten av dem får återfall. Också resultatet av HMA-refraktära patienter är dystert med en medianöverlevnad på 5 månader efter misslyckande och därför representerar MDS- och AML-patienter med HMA-svikt ett betydande medicinskt behov som inte är tillgodosett på grund av den dåliga prognosen och mycket begränsade behandlingsalternativ.

I det här sammanhanget verkar en specifik inriktning av den leukemiska stamcellen (LSC) vara ett lovande alternativ för att selektivt bekämpa leukemicellerna. Faktum är att CD123 (även känd som interleukin-3-Ra) uttrycks i olika hematologiska maligniteter, bland annat vid MDS och AML. Intressant nog uttrycks CD123 av majoriteten av AML-blaster och det är också överuttryckt av CD34+ CD38-LSC jämfört med normala hematopoetiska stamceller och andra normala vävnader. Dessa egenskaper gör CD123 till ett attraktivt mål för anti-leukemiterapi. Nya data tyder på att behandling med HMA kan inducera uttryck av CD123 på AML-tumörer och öppnar upp potentialen för att patienter med HMA-svikt kan ha ännu högre uttrycksnivåer av CD123.

JNJ-56022473 är faktiskt en lovande förening som har konstruerats med hänsyn till denna strategi. JNJ-56022473 är en humaniserad monoklonal antikropp som riktar sig mot alfakedjan av interleukin-3-receptorn och är optimerad vid Fcγ-regionen för ökad aktivering av antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC) via naturliga mördarceller.

JNJ-56022473 har nyligen utvärderats i en fas I-studie med AML-patienter med hög risk för tidigt återfall. Det fanns ett tydligt dosberoende på utarmning av perifera CD123-cellpopulationer såsom pDC och basofil med fullständig och ihållande utarmning sett i pts vid doser ≥3 mg/kg Med tanke på de uppmuntrande resultaten av denna fas I-studie föreslår vi nu en fas II-studie för att utvärdera JNJ-56022473 hos AML-patienter såväl som hos MDS-patienter som har misslyckats eller är refraktära mot HMA-behandling.

Den kliniska prövningen kommer att åtföljas av ett translationellt forskningsprogram som syftar till att belysa specifika immunsvar som medieras av JNJ-56022473, särskilt genom beskrivande och funktionella analyser. I detta sammanhang kommer benmärg och perifert blod att samlas in under studien såväl som före och efter behandlingen.

Konstitutivt överuttryck av a-subenheten av interleukin-3-receptorn, dvs. IL-3Ra, är ett kännetecken för den tidiga AML progenitorcellpopulationen (dvs. leukemiska stamceller) såväl som leukemiblaster och IL-3Ra överuttrycks också vid myelodysplastiska syndrom. Faktum är att CD123 är unik för IL-3-receptorn och är ansvarig för den höga specificiteten och lågaffinitetsbindningen av IL-3. Vid ligandbindning associerar α-subenheten CD123 med βc-subenheten (CD131) för att bilda ett högaffinitetsreceptorkomplex som initierar en intracellulär signaleringskaskad genom fosforylering och aktivering av minst 3 distinkta signaltransduktionsvägar: JAK/STAT-kinaset MAP-kinas- och PI3-kinasvägar. Under fysiologiska förhållanden inducerar aktivering av IL-3-receptorn proliferativa, anti-apoptotiska och differentierande signaler.

JNJ-56022473 (CSL362) är en andra generationens antikropp utvecklad från den murina 7G3 anti-CD123 monoklonala antikroppen (mAb) i en stegvis process av humanisering, affinitetsmognad och Fc-teknik. För att öka cytotoxiciteten hos den första generationens antikroppen CSL360, användes den patenterade Xencor (Xmab®)-teknologin och två aminosyramutationer (S239D och I332E) introducerades i Fc-regionen. Dessa aminosyrasubstitutioner ledde till förbättrad bindning till CD16 (FcγRIIIa) på naturliga mördarceller (NK) och förbättrade signifikant förmågan att inducera ADCC.

JNJ-56022473 läkemedelsprodukten som kommer att användas i denna studie produceras i en annan cellinje med en annan process jämfört med CSL362, läkemedelsprodukten som används i fas I-studien CSLCT-AML-11-73 som beskrivs nedan. Jämförbarhetstester av JNJ-56022473 och CSL362 har visat att antikropparna beter sig på liknande sätt i biofysikaliska, biokemiska och prekliniska bedömningar. Den primära strukturen, laddningsheterogeniteten, storleksheterogeniteten, renheten, högre ordningens struktur och processföroreningar visade sig vara mycket lika mellan CSL362 och JNJ56022473. Farmakodynamiska (PD) studier på cynomolgusapor visade liknande nivåer av biologisk aktivitet mellan CSL362 och JNJ-56022473 (dvs basofil- och pDC-utarmning; NK-cellantal och aktivitet). Dessutom är de farmakokinetiska (PK) profilerna för JNJ-56022473 efter 30 och 100 mg/kg IV-dosering av cynomolgusapor mycket lika de för CSL362. Efter den första veckovisa intravenösa dosen är medel-Cmax och AUC0-167h för JNJ-56022473 91 % respektive 94 % av de som observerats för CSL362.

Detta är en öppen, enkelarmad, multicenter, fas II-studie av JNJ-56022473 i försökspersoner som lider av MDS eller AML. Försöket kommer att involvera deltagande platser från Tyskland och Frankrike. Upp till maximalt 43 försökspersoner kommer att registreras i studien.

JNJ-56022473 kommer att ges intravenöst till alla försökspersoner i en dos på 9 mg/kg en gång var 14:e dag under en initial behandlingsperiod på 3 månader (6 infusioner). Svarspersoner kommer sedan att få upp till 20 ytterligare infusioner medan för icke-svarare kommer den initiala behandlingen att följas av en upp till 9 månaders observationsperiod utan ytterligare JNJ-56022473-behandling. Den individuella studietiden för ett ämne blir således ca. 1 år. Ett uppföljningsbesök kommer att utföras efter 3 månader efter den senaste studieläkemedlets administrering för alla patienter för att spåra graviditetsstatus enligt IB.

För patienter som fortfarande har nytta av behandlingen och som klassificeras som responders efter den tidsperiod som definierats ovan, kommer behandlingen att fortsätta så länge som medicinskt indicerat. Slutet av studien som helhet kommer att vara 16 månader efter LPFV (maximalt 26 behandlingscykler plus uppföljning på tre månader). Data som erhålls efter studiens slut (EoS) för patienter som fortfarande svarar kommer att rapporteras separat.