Agente único JNJ-56022473 en pacientes con MDS y AML FALLA EN LA TERAPIA BASADA EN AGENTES HIPOMETILANTES (SAMBA)

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) comprenden un grupo heterogéneo de neoplasias malignas hematológicas de las células madre hematopoyéticas pluripotentes caracterizadas por hematopoyesis clonal e insuficiencia progresiva de la médula ósea. Clínicamente, los pacientes sufren de fatiga y tienen un alto riesgo de infecciones o sangrado. Además, los pacientes con SMD están en peligro por la progresión a leucemia mieloide aguda (LMA) secundaria, un trastorno de las células progenitoras hematopoyéticas tempranas caracterizado por la expansión clonal de blastos mieloides en la sangre periférica, la médula ósea y/u otros tejidos.

Hasta ahora, el trasplante alogénico se considera la única opción curativa para los pacientes con MDS y AML. Sin embargo, como los SMD y la AML se manifiestan principalmente en la séptima y octava década de la vida, solo un número limitado de pacientes toleran el trasplante de médula ósea y, por lo tanto, son elegibles para este procedimiento. De hecho, las condiciones comórbidas son comunes entre los ancianos, como enfermedades cardíacas, insuficiencia renal y enfermedades vasculares, lo que influye en la capacidad de soportar los procedimientos de trasplante agotadores.

Por ello, en los últimos años se han desarrollado nuevas estrategias terapéuticas y han surgido como nuevas opciones terapéuticas los agentes hipometilantes (HMA) azacitidina y decitabina. En 2009, la azacitidina fue el primer HMA en uso que recibió aprobación para el tratamiento de pacientes con MDS y AML con 20-30% de blastos. En 2012, también se aprobó el compuesto hermano decitabina para el tratamiento de pacientes con LMA ≥ 65 años y en 2015, la aprobación de azacitidina se amplió a pacientes con LMA ≥ 65 años que se consideran no aptos para trasplante alogénico con > 30 % de blastos.

Sin embargo, a pesar de la eficacia y actividad reportada, solo el 50% de los pacientes responden al tratamiento con HMAs y la mayoría de ellos recaen. Además, el resultado de los pacientes refractarios a HMA es sombrío, con una mediana de supervivencia de 5 meses después del fracaso y, por lo tanto, los pacientes con SMD y LMA con fracaso de HMA representan una importante necesidad médica no satisfecha debido al mal pronóstico y las opciones de tratamiento muy limitadas.

En este contexto, un direccionamiento específico de la célula madre leucémica (LSC) parece una opción prometedora para combatir selectivamente las células leucémicas. De hecho, CD123 (también conocido como interleucina-3-Rα) se expresa en diferentes neoplasias hematológicas, entre otras, en MDS y AML. Curiosamente, CD123 se expresa en la mayoría de los blastos de AML y también se sobreexpresa en las LSC CD34+ CD38- en comparación con las células madre hematopoyéticas normales y otros tejidos normales. Estas características hacen de CD123 un objetivo atractivo para la terapia contra la leucemia. Datos recientes sugieren que el tratamiento con HMA puede inducir la expresión de CD123 en tumores de AML, lo que abre la posibilidad de que los pacientes con falla de HMA puedan tener niveles de expresión de CD123 aún más altos.

De hecho, JNJ-56022473 es un compuesto prometedor que se ha diseñado con respecto a esta estrategia. JNJ-56022473 es un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige a la cadena alfa del receptor de la interleucina-3 y está optimizado en la región Fcγ para mejorar la activación de la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) a través de las células asesinas naturales.

Recientemente, JNJ-56022473 se evaluó en un estudio de fase I con pacientes con LMA en alto riesgo de recaída temprana. Hubo una clara dependencia de la dosis en el agotamiento de las poblaciones de células CD123 periféricas, como pDC y basófilos, con agotamiento completo y sostenido observado en pacientes con dosis ≥3 mg/kg Dados los resultados alentadores de este ensayo de fase I, ahora proponemos un ensayo de fase II para evalúe JNJ-56022473 en pacientes con AML, así como en pacientes con SMD que hayan fallado o sean refractarios al tratamiento con HMA.

El ensayo clínico irá acompañado de un programa de investigación traslacional cuyo objetivo es dilucidar respuestas inmunitarias específicas mediadas por JNJ-56022473, en particular mediante análisis descriptivos y funcionales. En este contexto, se recolectará médula ósea y sangre periférica durante el estudio, así como antes y después de la terapia.

Sobreexpresión constitutiva de la subunidad α del receptor de interleucina-3, es decir, IL-3Rα, es un sello distintivo de la población de células progenitoras tempranas de AML (es decir, células madre leucémicas), así como blastos leucémicos e IL-3Rα también se sobreexpresa en síndromes mielodisplásicos. De hecho, CD123 es exclusivo del receptor de IL-3 y es responsable de la unión de alta especificidad y baja afinidad de IL-3. Tras la unión del ligando, la subunidad α CD123 se asocia con la subunidad βc (CD131) para formar un complejo receptor de alta afinidad que inicia una cascada de señalización intracelular a través de la fosforilación y la activación de al menos 3 vías distintas de transducción de señales: la quinasa JAK/STAT , MAP-quinasa-, y PI3-quinasa-vías. En condiciones fisiológicas, la activación del receptor de IL-3 induce señales proliferativas, antiapoptóticas y diferenciadoras.

JNJ-56022473 (CSL362) es un anticuerpo de segunda generación desarrollado a partir del anticuerpo monoclonal (mAb) murino 7G3 anti-CD123 en un proceso gradual de humanización, maduración de afinidad e ingeniería de Fc. Para mejorar la citotoxicidad del anticuerpo de primera generación CSL360, se aplicó la tecnología patentada Xencor (Xmab®) y se introdujeron dos mutaciones de aminoácidos (S239D e I332E) en la región Fc. Estas sustituciones de aminoácidos condujeron a una unión mejorada a CD16 (FcγRIIIa) en células asesinas naturales (NK) y mejoraron significativamente la capacidad de inducir ADCC.

El producto farmacéutico JNJ-56022473 que se utilizará en este estudio se produce en una línea celular diferente con un proceso diferente en comparación con CSL362, el producto farmacéutico utilizado en el estudio de fase I CSLCT-AML-11-73 que se describe a continuación. Las pruebas de comparabilidad de JNJ-56022473 y CSL362 han demostrado que los anticuerpos se comportan de manera similar en evaluaciones biofísicas, bioquímicas y preclínicas. Se encontró que la estructura primaria, la heterogeneidad de carga, la heterogeneidad de tamaño, la pureza, la estructura de orden superior y las impurezas del proceso eran muy similares entre CSL362 y JNJ56022473. Los estudios farmacodinámicos (PD) en monos cynomolgus mostraron niveles similares de actividad biológica entre CSL362 y JNJ-56022473 (es decir, agotamiento de basófilos y pDC; número y actividad de células NK). Además, los perfiles farmacocinéticos (PK) de JNJ-56022473 después de la dosificación IV de 30 y 100 mg/kg de monos cynomolgus son muy similares a los de CSL362. Después de la primera dosis intravenosa semanal, la Cmax media y el AUC0-167h de JNJ-56022473 son el 91 % y el 94 % de los observados para CSL362, respectivamente.

Este es un estudio de fase II de etiqueta abierta, de un solo brazo, multicéntrico de JNJ-56022473 en sujetos que sufren de MDS o AML. La prueba involucrará sitios participantes de Alemania y Francia. Se inscribirán en el estudio hasta un máximo de 43 sujetos.

JNJ-56022473 se administrará por vía intravenosa a todos los sujetos a una dosis de 9 mg/kg una vez cada 14 días durante un período de tratamiento inicial de 3 meses (6 infusiones). Los respondedores recibirán hasta 20 infusiones adicionales, mientras que para los no respondedores, el tratamiento inicial será seguido por un período de observación de hasta 9 meses sin más tratamiento JNJ-56022473. Así, la duración del estudio individual de una asignatura será de aprox. 1 año. Se realizará una visita de seguimiento después de 3 meses de la última administración del fármaco del estudio para que todas las pacientes realicen un seguimiento del estado de embarazo según el IB.

Para los pacientes que todavía se benefician del tratamiento y se clasifican como respondedores después del período de tiempo definido anteriormente, el tratamiento continuará mientras esté médicamente indicado. El final del estudio en su conjunto será 16 meses después de LPFV (máximo de 26 ciclos de tratamiento más un seguimiento de tres meses). Los datos obtenidos después del final del estudio (EoS) para los pacientes que siguen respondiendo se informarán en una portada separada.