基于低甲基化药物治疗失败的 MDS 和 AML 患者中的单一药物 JNJ-56022473 (SAMBA)

骨髓增生异常综合征 (MDS) 包括多能造血干细胞的一组异质性血液恶性肿瘤，其特征是克隆性造血和进行性骨髓衰竭。 临床上，患者会感到疲劳，并且感染或出血的风险很高。 此外，MDS 患者因进展为继发性急性髓性白血病 (AML) 而受到威胁，AML 是一种早期造血祖细胞疾病，其特征在于外周血、骨髓和/或其他组织中骨髓原始细胞的克隆扩增。

到目前为止，同种异体移植被认为是 MDS 和 AML 患者唯一的治疗选择。 然而，由于 MDS 和 AML 主要出现在生命的第 7 和第 8 个十年，只有有限数量的患者能够耐受骨髓移植，因此有资格进行此手术。 事实上，合并症在老年人中很常见，例如心脏病、肾功能不全和血管疾病，从而影响承受耗尽移植手术的能力。

因此，近年来，已经开发出新的治疗策略，并且低甲基化剂（HMA）阿扎胞苷和地西他滨已成为新的治疗选择。 2009 年，阿扎胞苷是第一个获批用于治疗原始细胞为 20-30% 的 MDS 和 AML 患者的 HMA。 2012 年，姊妹化合物地西他滨也获得批准用于治疗 ≥ 65 岁的 AML 患者，2015 年，阿扎胞苷的批准范围扩大到被认为不适合进行同种异体移植且原始细胞 > 30% 的 ≥ 65 岁的 AML 患者。

然而，尽管具有疗效和报告的活性，但只有 50% 的患者对 HMA 治疗有反应，并且其中大多数患者会复发。 此外，HMA 难治性患者的结果令人沮丧，失败后的中位生存期为 5 个月，因此由于预后不良和治疗选择非常有限，HMA 失败的 MDS 和 AML 患者代表了显着未满足的医疗需求。

在这种情况下，白血病干细胞 (LSC) 的特异性靶向似乎是选择性对抗白血病细胞的有前途的选择。 事实上，CD123（也称为 interleukin-3-Rα）在不同的血液恶性肿瘤中表达，其中包括 MDS 和 AML。 有趣的是，与正常造血干细胞和其他正常组织相比，CD123 在大多数 AML 原始细胞中表达，并且在 CD34+ CD38- LSC 中也过表达。 这些特性使 CD123 成为抗白血病治疗的有吸引力的靶标。 最近的数据表明，用 HMA 治疗可以诱导 CD123 在 AML 肿瘤上的表达，这开启了 HMA 失败患者可能具有更高 CD123 表达水平的潜力。

事实上，JNJ-56022473 是一种很有前途的化合物，已针对该策略进行了设计。 JNJ-56022473 是一种人源化单克隆抗体，靶向白细胞介素 3 受体的 α 链，并在 Fcγ 区域进行了优化，以增强通过自然杀伤细胞激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC)。

最近，JNJ-56022473 已在早期复发高危 AML 患者的 I 期研究中进行了评估。 外周 CD123 细胞群（如 pDC 和嗜碱性粒细胞）的耗竭具有明显的剂量依赖性，在剂量≥3 mg/kg 的患者中观察到完全和持续的耗竭鉴于此 I 期试验的令人鼓舞的结果，我们现在建议进行 II 期试验以在 AML 患者以及 HMA 治疗失败或难治性 MDS 患者中评估 JNJ-56022473。

临床试验将伴随一项转化研究计划，旨在阐明由 JNJ-56022473 介导的特定免疫反应，特别是通过描述性和功能性分析。 在这种情况下，将在研究期间以及治疗前后收集骨髓和外周血。

白细胞介素 3 受体的 α-亚基的组成型过表达，即 IL-3Rα 是早期 AML 祖细胞群（即 白血病干细胞）以及白血病母细胞和 IL-3Rα 也在骨髓增生异常综合征中过度表达。 事实上，CD123 是 IL-3 受体所特有的，负责 IL-3 的高特异性和低亲和力结合。 配体结合后，α-亚基 CD123 与 βc-亚基 (CD131) 结合形成高亲和力受体复合物，通过磷酸化和激活至少 3 种不同的信号转导途径启动细胞内信号级联：JAK/STAT 激酶、MAP 激酶和 PI3 激酶途径。 在生理条件下，IL-3 受体的激活会诱导增殖、抗凋亡和分化信号。

JNJ-56022473 (CSL362) 是从小鼠 7G3 抗 CD123 单克隆抗体 (mAb) 逐步人源化、亲和力成熟和 Fc 工程开发的第二代抗体。 为了增强第一代抗体 CSL360 的细胞毒性，应用了专有的 Xencor (Xmab®) 技术，并在 Fc 区引入了两个氨基酸突变（S239D 和 I332E）。 这些氨基酸取代导致与自然杀伤 (NK) 细胞上的 CD16 (FcγRIIIa) 的结合得到改善，并显着增强了诱导 ADCC 的能力。

与 CSL362 相比，本研究中将使用的 JNJ-56022473 药物产品是在不同的细胞系中以不同的工艺生产的，CSL362 是下文所述的 I 期研究 CSLCT-AML-11-73 中使用的药物产品。 JNJ-56022473 和 CSL362 的可比性测试表明，这两种抗体在生物物理、生物化学和临床前评估中表现相似。 发现 CSL362 和 JNJ56022473 的一级结构、电荷异质性、尺寸异质性、纯度、高级结构和工艺杂质高度相似。 在食蟹猴中进行的药效学 (PD) 研究表明，CSL362 和 JNJ-56022473 之间的生物活性水平相似（即，嗜碱性粒细胞和 pDC 耗竭；NK 细胞数量和活性）。 此外，JNJ-56022473 对食蟹猴进行 30 和 100 mg/kg IV 给药后的药代动力学 (PK) 曲线与 CSL362 高度相似。 在首次每周静脉给药后，JNJ-56022473 的平均 Cmax 和 AUC0-167h 分别是 CSL362 观察到的值的 91% 和 94%。

这是 JNJ-56022473 在患有 MDS 或 AML 的受试者中进行的一项开放标签、单臂、多中心、II 期研究。 该试验将涉及来自德国和法国的参与站点。 最多 43 名受试者将被纳入研究。

JNJ-56022473 将以 9 mg/kg 的剂量每 14 天一次静脉内给予所有受试者，初始治疗期为 3 个月（6 次输注）。 然后，反应者将接受多达 20 次额外输注，而对于无反应者，初始治疗后将进行长达 9 个月的观察期，无需进一步的 JNJ-56022473 治疗。 因此，一个科目的个人学习时间约为。 1年。 根据 IB，将在最后一次研究药物给药后 3 个月后对所有患者进行随访，以追踪妊娠状态。

对于在上述定义的时间段后仍然受益于治疗并被分级为反应者的患者，只要有医疗指示，治疗将继续进行。 整个研究将在 LPFV 后 16 个月结束（最多 26 个治疗周期加上三个月的随访）。 在研究结束后 (EoS) 获得的仍然有反应的患者的数据将在单独的封面下报告。