Yksittäinen lääkeaine JNJ-56022473 MDS- ja AML-potilailla, joilta HYPOMETYLIOINTIIN PERUSTUVA HOITO EI TOIMI (SAMBA)

Myelodysplastiset oireyhtymät (MDS) käsittävät heterogeenisen ryhmän pluripotenttien hematopoieettisten kantasolujen hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia, joille on tunnusomaista klonaalinen hematopoieesi ja etenevä luuytimen vajaatoiminta. Kliinisesti potilaat kärsivät väsymyksestä ja heillä on suuri infektio- tai verenvuotoriski. Lisäksi MDS-potilaita uhkaa eteneminen sekundaariseen akuuttiin myelooiseen leukemiaan (AML), varhaisten hematopoieettisten progenitorisolujen häiriöön, jolle on tunnusomaista myeloidisten blastien klooninen laajeneminen perifeerisessä veressä, luuytimessä ja/tai muissa kudoksissa.

Tähän asti allogeenista elinsiirtoa on pidetty ainoana parantavana vaihtoehdona sekä MDS- että AML-potilaille. Koska MDS ja AML ilmenevät pääasiassa 7. ja 8. elinvuosikymmenellä, vain rajoitettu määrä potilaita sietää luuytimensiirtoa ja on siksi kelvollinen tähän toimenpiteeseen. Itse asiassa rinnakkaiset sairaudet, kuten sydänsairaudet, munuaisten vajaatoiminta ja verisuonisairaudet, ovat yleisiä vanhuksilla, mikä vaikuttaa kykyyn kestää uuvuttavia siirtotoimenpiteitä.

Tästä syystä viime vuosina on kehitetty uusia terapeuttisia strategioita, ja hypometylointiaineet (HMA:t) atsasitidiini ja desitabiini ovat tulleet uusiksi hoitovaihtoehdoiksi. Vuonna 2009 atsasitidiini oli ensimmäinen käytössä oleva HMA, joka sai hyväksynnän MDS- ja AML-potilaiden hoitoon 20-30 % blastihoidolla. Vuonna 2012 myös sisaryhdiste desitabiini sai hyväksynnän ≥ 65-vuotiaiden AML-potilaiden hoitoon ja vuonna 2015 atsasitidiinin hyväksyntä laajennettiin ≥ 65-vuotiaille AML-potilaille, joiden katsotaan olevan kelpaamattomia allogeeniseen siirtoon yli 30 % blastimäärällä.

Tehosta ja raportoidusta aktiivisuudesta huolimatta vain 50 % potilaista reagoi HMA-hoitoon ja suurin osa heistä uusiutuu. Myös HMA-resistenttien potilaiden tulos on surkea, ja eloonjäämisajan mediaani on 5 kuukautta epäonnistumisen jälkeen, ja näin ollen MDS- ja AML-potilaat, joilla on HMA:n vajaatoiminta, ovat merkittävä tyydyttämätön lääketieteellinen tarve huonon ennusteen ja hyvin rajallisten hoitovaihtoehtojen vuoksi.

Tässä yhteydessä spesifinen kohdentaminen leukeemisiin kantasoluihin (LSC) vaikuttaa lupaavalta vaihtoehdolta leukeemisten solujen selektiiviseen torjumiseen. Itse asiassa CD123 (tunnetaan myös nimellä interleukiini-3-Ra) ilmentyy erilaisissa hematologisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa, muun muassa MDS:ssä ja AML:ssä. Mielenkiintoista on, että suurin osa AML-blasteista ekspressoi CD123:a ja myös CD34+ CD38-LSC:t yli-ilmentävät sitä normaaleihin hematopoieettisiin kantasoluihin ja muihin normaaleihin kudoksiin verrattuna. Nämä ominaisuudet tekevät CD123:sta houkuttelevan kohteen leukemian vastaisessa hoidossa. Viimeaikaiset tiedot viittaavat siihen, että hoito HMA:lla voi indusoida CD123:n ilmentymistä AML-kasvaimissa, mikä avaa mahdollisuuden, että HMA:n vajaatoimintapotilailla voi olla jopa korkeammat CD123:n ekspressiotasot.

JNJ-56022473 on todellakin lupaava yhdiste, joka on suunniteltu tämän strategian mukaisesti. JNJ-56022473 on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka kohdistuu interleukiini-3-reseptorin alfaketjuun ja on optimoitu Fcy-alueella vasta-aineriippuvaisen soluvälitteisen sytotoksisuuden (ADCC) tehostamiseksi luonnollisten tappajasolujen kautta.

Äskettäin JNJ-56022473 on arvioitu vaiheen I tutkimuksessa AML-potilailla, joilla oli suuri riski saada varhainen uusiutuminen. Oli selvä annosriippuvuus perifeeristen CD123-solupopulaatioiden, kuten pDC:n ja basofiilin, ehtymisestä, jolloin täydellinen ja jatkuva ehtyminen havaittiin potilailla annoksilla ≥3 mg/kg. Tämän vaiheen I tutkimuksen rohkaisevien tulosten vuoksi ehdotamme nyt vaiheen II koetta. arvioida JNJ-56022473 AML-potilailla sekä MDS-potilailla, jotka eivät ole epäonnistuneet HMA-hoidossa tai jotka eivät ole sitä vastetta.

Kliiniseen tutkimukseen liittyy translaatiotutkimusohjelma, jonka tavoitteena on selvittää JNJ-56022473:n välittämiä spesifisiä immuunivasteita erityisesti kuvailevilla ja toiminnallisilla analyyseillä. Tässä yhteydessä luuydintä ja perifeeristä verta kerätään tutkimuksen aikana sekä ennen ja jälkeen hoidon.

Interleukiini-3-reseptorin a-alayksikön konstitutiivinen yli-ilmentyminen, so. IL-3Ra, on varhaisen AML-kantasolupopulaation tunnusmerkki (ts. leukeemiset kantasolut) sekä leukeemiset blastit ja IL-3Ra yliekspressoituu myös myelodysplastisissa oireyhtymissä. Itse asiassa CD123 on ainutlaatuinen IL-3-reseptorille ja on vastuussa IL-3:n korkeasta spesifisyydestä ja alhaisesta affiniteetista. Sitoutuessaan ligandiin a-alayksikkö CD123 assosioituu βc-alayksikköön (CD131) muodostaen korkean affiniteetin reseptorikompleksin, joka käynnistää solunsisäisen signalointikaskadin fosforylaation ja vähintään kolmen erillisen signaalin välitysreitin: JAK/STAT-kinaasin aktivoitumisen kautta. , MAP-kinaasi- ja PI3-kinaasi-reitit. Fysiologisissa olosuhteissa IL-3-reseptorin aktivaatio indusoi proliferatiivisia, anti-apoptoottisia ja erilaistuvia signaaleja.

JNJ-56022473 (CSL362) on toisen sukupolven vasta-aine, joka on kehitetty hiiren monoklonaalisesta 7G3-anti-CD123-vasta-aineesta (mAb) vaiheittaisessa humanisointi-, affiniteettikypsytys- ja Fc-muokkausprosessissa. Ensimmäisen sukupolven vasta-aineen CSL360 sytotoksisuuden tehostamiseksi käytettiin patentoitua Xencor (Xmab®) -tekniikkaa ja kaksi aminohappomutaatiota (S239D ja I332E) tuotiin Fc-alueelle. Nämä aminohapposubstituutiot johtivat parantuneeseen sitoutumiseen CD16:een (FcyRIIIa) luonnollisissa tappajasoluissa (NK) ja paransivat merkittävästi kykyä indusoida ADCC:tä.

Tässä tutkimuksessa käytettävä JNJ-56022473 lääketuote tuotetaan eri solulinjassa eri prosessilla verrattuna CSL362:een, lääketuotteeseen, jota käytettiin alla kuvatussa vaiheen I tutkimuksessa CSLCT-AML-11-73. JNJ-56022473:n ja CSL362:n vertailukelpoisuustestit ovat osoittaneet, että vasta-aineet käyttäytyvät samalla tavalla biofysikaalisissa, biokemiallisissa ja prekliinisissä arvioinneissa. Primäärirakenteen, varauksen heterogeenisyyden, koon heterogeenisyyden, puhtauden, korkeamman asteen rakenteen ja prosessiepäpuhtauksien havaittiin olevan hyvin samankaltaisia ​​CSL362:n ja JNJ56022473:n välillä. Farmakodynaamiset (PD) tutkimukset cynomolgus-apinoilla osoittivat samanlaisia ​​biologisen aktiivisuuden tasoja CSL362:n ja JNJ-56022473:n välillä (eli basofiilien ja pDC:n ehtyminen; NK-solujen lukumäärä ja aktiivisuus). Lisäksi JNJ-56022473:n farmakokineettiset (PK) profiilit 30 ja 100 mg/kg IV-annoksen jälkeen Cynomolgus-apinoilla ovat hyvin samankaltaisia ​​kuin CSL362:n. Ensimmäisen viikoittaisen suonensisäisen annoksen jälkeen JNJ-56022473:n keskimääräinen Cmax ja AUC0-167h ovat 91 % ja 94 % CSL362:lla havaituista.

Tämä on avoin, yksihaarainen, monikeskus, vaiheen II tutkimus JNJ-56022473:sta potilailla, jotka kärsivät MDS:stä tai AML:stä. Kokeilussa on mukana osallistuvia sivustoja Saksasta ja Ranskasta. Tutkimukseen otetaan enintään 43 koehenkilöä.

JNJ-56022473 annetaan suonensisäisesti kaikille koehenkilöille annoksella 9 mg/kg kerran 14 päivässä kolmen kuukauden alkuhoitojakson ajan (6 infuusiota). Reagoineet saavat tämän jälkeen jopa 20 lisäinfuusiota, kun taas potilaille, jotka eivät reagoi hoitoon, seuraa jopa 9 kuukauden tarkkailujakso ilman JNJ-56022473 lisähoitoa. Siten yksittäisen aineen opiskeluaika on n. 1 vuosi. Kaikille potilaille tehdään seurantakäynti 3 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimuslääkkeen annosta raskauden tilan seuraamiseksi IB:n mukaan.

Potilaiden, jotka edelleen hyötyvät hoidosta ja jotka luokitellaan vasteen saaneiksi edellä määritellyn ajanjakson jälkeen, hoitoa jatketaan niin kauan kuin lääketieteellisesti on aiheellista. Koko tutkimuksen loppu on 16 kuukautta LPFV:n jälkeen (enintään 26 hoitosykliä plus kolmen kuukauden seuranta). Tutkimuksen (EoS) jälkeen saadut tiedot potilaista, jotka edelleen reagoivat, raportoidaan erillisessä kansiossa.