HIV-HCV同時感染肝移植レシピエントにおけるラルテグラビルベースの抗レトロウイルス療法の有効性 (RAL-LT-HIV)

併用抗レトロウイルス療法 (cART) の出現により、ヒト免疫不全ウイルス 1 型 (HIV) に感染した患者は現在、長生きし、後天性免疫不全症候群以外の病気で亡くなっています。

HIV と C 型肝炎ウイルス (HCV) に重複感染したレシピエントにおける肝移植 (LT) の転帰は、HAART 以前の時代の HIV 陰性レシピエントよりも劣っていたが、より最近の証拠では、両方の集団で同等の結果が示されている [Roland ME (2006 )、テロー N (2012)]。 現在、LT は一部の HIV-1 感染患者に安全に実施できる [Miro JM (2012)]。 しかし、患者の選択、術後の管理、LT 後の HCV 再発の治療、および抗レトロウイルス薬と免疫抑制薬との相互作用に関して、多くの問題が残っています。 移植後の重要な課題は、免疫抑制剤と抗レトロウイルス薬、特にリトナビルでブーストされた HIV プロテアーゼ阻害剤 (PI) の間の薬物動態学的相互作用の管理であり、同種移植片の拒絶反応と薬物毒性のリスクが高くなります [van Maarseveen EM (2012) ]。

カルシニューリン阻害剤 (タクロリムスやシクロスポリン A など) のレベルを頻繁に監視する必要があるのは、PI が HIV 感染 SOT レシピエントに導入または撤回される場合です。PI は強力な CYP450 阻害剤であるためです。

さらに、コルチコステロイドおよび mTOR 阻害剤の薬物動態は、PI の影響を受ける可能性があります。 対照的に、HAARTレジメンでも一般的に使用されている非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（NNRTI）はCYP450誘導剤であり、カルシニューリン阻害剤の血清レベルを低下させる可能性があるため、同種移植片拒絶を防ぐために用量を増やす必要があります。 ラルテグラビル (RAL) は、臨床診療のために承認された最初の HIV-1 インテグラーゼ阻害剤です [Powderly WG (2010)]。 多剤使用経験のある HIV 感染患者を対象とした第 III 相臨床試験や、未治療患者の初期治療として、非常に効果的で忍容性が高いことが示されました [Powderly WG (2010)]。 RAL は主に UDP グルクロノシルトランスフェラーゼ 1A1 (UGT1A1) アイソザイムによって媒介されるグルクロン酸抱合を介して肝臓で代謝されますが、わずかな割合が腎臓を介して除去されます [Kassahun K (2007), Brainard DM (2011)]。 RAL は CYP450 の基質ではなく、主要な CYP450 酵素または P 糖タンパク質媒介輸送のインデューサーでもインヒビターでもありません。 好ましい薬物動態プロファイルが、RAL とカルシニューリン阻害剤 (シクロスポリン、タクロリムス)、mTOR 阻害剤、およびコルチコステロイドで同時治療された HIV 感染 LT レシピエントで実証されている [van Maarseveen EM (2012), Tricot L (2009)]。 HIVに感染したSOTレシピエントにはおそらく忍容性が高く、有効である[Tricot L (2009)]。 バルセロナ (スペイン) のホスピタル クリニックでの予備データも、RAL と、別の広く使用されている免疫抑制剤であるミコフェノール酸 (MPA) との間に臨床的に関連する PK 相互作用がないことを示唆している [Miro JM et al. (2011)]。 さらに、RAL は、HCV の再発を治療するために移植後の期間に使用される可能性のある C 型肝炎に対する新しい直接作用薬 (DAAs) とほとんど相互作用しません。 SOT を受けている HIV-HCV 同時感染患者に対する最も適切な抗レトロウイルス療法は確立されていません。 ただし、移植時にプロテアーゼ阻害剤または NNRTI ベースのレジメンを RAL ベースのレジメンに切り替えることは、考慮すべき選択肢の 1 つかもしれません。

母集団：スペインの 23 施設で 2002 年から 2012 年の間に LT を施行され、2016 年 1 月まで前向きに追跡された 271 人の連続した HIV-HCV 同時感染患者に基づく多施設コホート研究。 この研究は 2006 年に開始され、2002 年から 2005 年の間に LT を受けた患者について、遡及的に情報が収集され、すべての参加者が 2016 年 1 月まで追跡されました。

抗レトロウイルス治療は、最善の臨床的判断に基づいて、患者を担当する医師によって行われました。 したがって、これは臨床試験ではありません。 HIV-HCV 同時感染 LT レシピエントの 52% (142) が、LT 後に RAL と 2 つのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤 (NRTI) [ラミブジン (3TC) またはエムトリシタビン (FTC)] で治療されました。 プラス アバカビル（ABC）またはテノホビル（TDF）] [グループ 1]、参加者の 48%（129 人）がブースト PI または NNRTI を含む他の ART レジメンで治療された [グループ 2]。

臨床転帰と測定:

1. HIV 関連：血漿 RNA HIV ウイルスのリバウンドの発生率、CD4+ T 細胞のレベル、48、96、132、および 240 週での LT 後の日和見感染の発生率。
2. LT関連：48、96、132、および240週での急性または慢性拒絶反応（生検で証明済み）、肝臓の再移植または死亡の発生率。
3. HCV 関連：F3/F4 への進行の発生率（肝生検または肝エラストグラフィーにより診断）、48、96、132 および 240 週での肝硬変の臨床的代償不全、または血漿 RNA HCV 再発および DAA ベースの HCV 治療転帰（12 週間持続ウイルス学的反応 [SVR12]);

すべての結果は、グループ 1 とグループ 2 の間で比較されます。

臨床評価、臨床検査 (シクロスポリンおよびタクロリムスの血清レベルを含む)、CD4/CD8 サブセットおよび血漿 RNA HIV ウイルス負荷は、通常の臨床診療に従って 12 週間ごとに 144 週間まで収集されました。

• 調査開始日: 2017 年 1 月 1 日
• 調査終了日: 2017 年 7 月 31 日
• 最初の患者: 2002 年 1 月 1 日
• 最後の患者退院日: 2012 年 11 月 31 日
• 登録期間は 2011 年 12 月 31 日に既に締め切られています。
• 継続的な積極的なフォローアップ。 前回の訪問: 2016 年 1 月。

現在の分析の予定期間: 6 か月 (3 か月: データの収集、2 か月: データの管理と分析、1 か月: 原稿の準備)。

単純なサイズは、2 つの主要なエンドポイント (48 週での急性または慢性拒絶反応の発生率と追跡期間全体の死亡率) と、バルセロナのホスピタル クリニックでの固形臓器移植 HIV 感染レシピエントで観察された予備データに基づいて計算されました。スペイン [Manzardo C et al. (2015)]。 グループ 1 の 142 人の被験者とグループ 2 の 129 人の被験者による両側検定で 0.05 のアルファ リスクを受け入れると、2 つの主要エンドポイントの統計的検出力は次のようになります。グループ 1 とグループ 2 の 41%。 98%、追跡調査全体の終了時に、グループ 1 で 13%、グループ 2 で 33% の死亡が予想されます。

カテゴリ変数は頻度 (パーセンテージ) として表されます。 連続変数は、正規分布または非正規分布に従って、平均値 ± 標準偏差または中央値 [四分位範囲] として表されます。 関心のあるグループの結果の発生率を比較するために、負の二項回帰またはポアソン回帰が実行されます。 対象グループの CD4+ T 細胞のレベルを比較するために、直線回帰が実行されます。 すべての統計分析は、Stata バージョン 13 (StataCorp. 2013年。 状態: リリース 13. 統計ソフト。 テキサス州カレッジステーション: StataCorp LP)。