Raltegraviiripohjaisen antiretroviraalisen hoidon tehokkuus HIV-HCV-yhteisinfektion saaneilla maksasiirron saajilla (RAL-LT-HIV)

Yhdistetyn antiretroviraalisen hoidon (cART) myötä potilaat, jotka ovat saaneet tyypin 1 immuunikatoviruksen (HIV) tartunnan, elävät pidempään ja kuolevat muihin sairauksiin kuin hankinnaiseen immuunikato-oireyhtymään.

Vaikka maksansiirron (LT) tulos HIV- ja C-hepatiittiviruksen (HCV) -tartunnan saaneilla vastaanottajilla oli huonompi kuin HIV-negatiivisilla vastaanottajilla ennen HAARTia, uudemmat todisteet ovat osoittaneet vertailukelpoisia tuloksia molemmissa populaatioissa [Roland ME (2006) ), Terrault N (2012)]. Tällä hetkellä LT voidaan suorittaa turvallisesti valituille HIV-1-tartunnan saaneille potilaille [Miro JM (2012)]. Potilaiden valintaan, leikkauksen jälkeiseen hoitoon, LT-HCV:n uusiutumisen hoitoon ja antiretroviraalisten ja immunosuppressiivisten aineiden välisiin yhteisvaikutuksiin liittyy kuitenkin useita ongelmia. Keskeinen haaste elinsiirron jälkeisellä kaudella on immunosuppressiivisten ja antiretroviraalisten lääkkeiden, erityisesti ritonaviiritehostettujen HIV-proteaasin estäjien (PI:iden) välisten farmakokineettisten yhteisvaikutusten hallinta, joihin liittyy suurempi allograftin hylkimisriski ja lääketoksisuus [van Maarseveen EM (2012) ].

Kalsineuriinin estäjien (esim. takrolimuusi tai siklosporiini A) tasojen tiheä seuranta on tarpeen, kun proteaasinestäjiä otetaan käyttöön tai lopetetaan HIV-infektoituneilla SOT-saajilla, koska ne ovat vahvoja CYP450:n estäjiä.

Lisäksi proteaasinestäjät voivat vaikuttaa kortikosteroidien ja mTOR-estäjien farmakokinetiikkaan. Sitä vastoin ei-nukleosidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI), joita käytetään myös yleisesti HAART-hoito-ohjelmissa, ovat CYP450:n indusoijia ja voivat alentaa kalsineuriinin estäjien seerumipitoisuuksia, minkä seurauksena niiden annosta on nostettava allograftin hylkimisen estämiseksi. Raltegraviiri (RAL) on ensimmäinen kliiniseen käyttöön hyväksytty HIV-1-integraasin estäjä [Powderly WG (2010)]. Sen osoitettiin olevan erittäin tehokas ja hyvin siedetty vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa HIV-tartunnan saaneilla potilailla ja alkuhoitona potilailla, jotka eivät ole saaneet hoitoa [Powderly WG (2010)]. RAL metaboloituu pääasiassa maksassa UDP-glukuronosyylitransferaasi 1A1 (UGT1A1) -isoentsyymin välittämän glukuronidaation kautta, vaikka pieni prosenttiosuus poistuu munuaisten kautta [Kassahun K (2007), Brainard DM (2011)]. RAL ei ole CYP450:n substraatti, eikä se ole tärkeimpien CYP450-entsyymien tai P-glykoproteiinivälitteisen kuljetuksen indusoija tai estäjä. Suotuisa farmakokineettinen profiili on osoitettu HIV-infektoituneilla LT-vastaanottajilla, joita hoidettiin samanaikaisesti RAL- ja kalsineuriinin estäjillä (syklosporiini, takrolimuusi), mTOR-estäjillä ja kortikosteroideilla [van Maarseveen EM (2012), Tricot L (2009)], mikä osoittaa, että RAL on luultavasti hyvin siedetty ja tehokas HIV-tartunnan saaneilla SOT-saajilla [Tricot L (2009)]. Barcelonan sairaalaklinikalla (Espanja) saadut alustavat tiedot viittaavat myös siihen, että RAL:n ja mykofenolihapon (MPA), toisen laajalti käytetyn immunosuppressantin, välillä ei ole kliinisesti merkittäviä PK-vuorovaikutuksia [Miro JM et ai. (2011)]. Lisäksi RAL:lla on vähän yhteisvaikutuksia uusien hepatiitti C:n vastaisten suoravaikutteisten aineiden (DAA) kanssa, joita voidaan käyttää siirron jälkeisellä kaudella HCV:n uusiutumisen hoitoon. Sopivinta antiretroviraalista hoito-ohjelmaa HIV-HCV-yhteisinfektion saaneille potilaille, joille tehdään SOT, ei ole vahvistettu. Proteaasi-inhibiittoreiden tai NNRTI-pohjaisten hoito-ohjelmien vaihtaminen RAL-pohjaiseen hoito-ohjelmaan transplantaation yhteydessä saattaa kuitenkin olla harkittava vaihtoehto.

Populaatio: Monikeskustutkimus, joka perustui 271 peräkkäiseen HIV-HCV-yhteisinfektion saaneeseen potilaaseen, joille tehtiin LT vuosina 2002–2012 23 espanjalaisessa keskuksessa ja joita seurattiin ennakoivasti tammikuuhun 2016 asti. Tutkimus aloitettiin vuonna 2006, ja vuosina 2002–2005 LT-hoidosta saaneiden potilaiden tiedot kerättiin takautuvasti ja kaikkia osallistujia seurattiin tammikuuhun 2016 asti.

Antiretroviraalista hoitoa antoivat potilaista vastaavat lääkärit parhaan kliinisen arvion perusteella. Siksi tämä ei ole kliininen tutkimus. Viisikymmentäkaksi prosenttia (142) HIV-HCV-yhteisinfektion LT-vastaanottajista hoidettiin LT:n jälkeen RAL:lla ja kahdella nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjää (NRTI) [lamivudiinilla (3TC) tai emtrisitabiinilla. (FTC) plus abakaviiri (ABC) tai tenofoviiri (TDF)] [Ryhmä 1] ja 48 % osallistujista (129) hoidettiin muilla ART-hoito-ohjelmilla, mukaan lukien tehostetut PI:t tai NNRTI:t [Ryhmä 2].

Kliiniset tulokset ja mittaukset:

1. HIV:hen liittyvä: plasman RNA:n HIV-viruksen rebound-insidenssi, CD4+ T-solujen tasot, opportunististen infektioiden ilmaantuvuus LT:n jälkeen viikoilla 48, 96 132 ja 240;
2. LT:hen liittyvä: akuutin tai kroonisen hylkimisreaktion (biopsialla todistettu), maksan uudelleensiirron tai kuoleman esiintyvyys viikoilla 48, 96, 132 ja 240.
3. HCV:hen liittyvä: F3/F4:n etenemisen ilmaantuvuus (diagnoosoitu maksan biopsialla tai maksan elastografialla), maksakirroosin kliininen dekompensaatio viikoilla 48, 96 132 ja 240 tai plasman RNA:n HCV:n uusiutuminen ja DAAs-pohjainen HCV-hoidon tulos (12 viikkoa kestävä). virologinen vaste [SVR12]);

Kaikkia tuloksia verrataan ryhmien 1 ja 2 välillä.

Kliininen arviointi, laboratoriotestit (mukaan lukien siklosporiinin ja takrolimuusin seerumipitoisuudet), CD4/CD8-alaryhmät ja plasman RNA HIV-viruskuorma kerättiin 12 viikon välein 144 viikkoon asti rutiininomaisen kliinisen käytännön mukaisesti.

• Opintojen alkamispäivä: 1.1.2017
• Opintojen päättymispäivä: 31.7.2017
• Ensimmäinen potilas: 1.1.2002
• Viimeinen potilas poistunut: 31.11.2012
• Ilmoittautumisaika on jo päättynyt 31.12.2011.
• Jatkuva aktiivinen seuranta. Viimeisin käynti: tammikuu 2016.

Nykyisen analyysin suunniteltu kesto: 6 kuukautta (3 kk: tiedon kerääminen; 2 kk: tiedonhallinta ja analysointi; 1 kk: käsikirjoituksen valmistelu).

Yksinkertainen koko laskettiin kahden ensisijaisen päätetapahtuman (akuutin tai kroonisen hyljintäreaktion ilmaantuvuus 48 viikon kohdalla ja kuoleman koko seurantajakson aikana) sekä Barcelonan sairaalaklinikan HIV-tartunnan saaneilla kiinteän elinsiirron saaneilla saatujen alustavien tietojen perusteella. Espanja [Manzardo C et ai. (2015)]. Hyväksymällä alfariskin 0,05 kaksipuolisessa testissä, jossa 142 koehenkilöä ryhmässä 1 ja 129 ryhmässä 2, tilastollinen teho kahdelle ensisijaiselle päätepisteelle on: 81 %, odotettaessa kroonista tai akuuttia hyljintäreaktiota 25 % 48 viikon kohdalla ryhmä 1 ja 41 % ryhmässä 2; ja 98 %, odotti 13 % kuolleista ryhmässä 1 ja 33 % ryhmässä 2, koko seurannan lopussa.

Kategoriset muuttujat ilmaistaan ​​frekvenssinä (prosenttiosuutena). Jatkuvat muuttujat ilmaistaan ​​keskiarvoina ± keskihajonna tai mediaani [kvartiiliväli] normaali- tai epänormaalijakaumien mukaisesti. Suoritetaan negatiivinen binomi- tai Poisson-regressio tulosten esiintyvyyden vertaamiseksi kiinnostuksen kohteena olevissa ryhmissä. CD4+ T-solujen tasojen vertaamiseksi kiinnostuksen kohteena olevissa ryhmissä suoritetaan lineaarinen regressio. Kaikki tilastolliset analyysit suoritetaan Stata-versiolla 13 (StataCorp. 2013. Tilanne: Julkaisu 13. Tilastollinen ohjelmisto. College Station, TX: StataCorp LP).