Skuteczność terapii przeciwretrowirusowej opartej na raltegrawirze u biorców przeszczepu wątroby z koinfekcją HIV-HCV (RAL-LT-HIV)

Wraz z pojawieniem się skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (cART) pacjenci zakażeni ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV) żyją obecnie dłużej i umierają z powodu chorób innych niż zespół nabytego niedoboru odporności.

Chociaż wynik przeszczepu wątroby (LT) u biorców koinfekowanych wirusem HIV i wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) był gorszy niż u biorców HIV-ujemnych w erze przed HAART, nowsze dowody wykazały porównywalne wyniki w obu populacjach [Roland ME (2006 ), Terrault N (2012)]. Obecnie LT można bezpiecznie wykonać u wybranych pacjentów zakażonych HIV-1 [Miro JM (2012)]. Jednak nadal pozostaje wiele problemów dotyczących doboru pacjentów, postępowania pooperacyjnego, leczenia nawrotu HCV po LT oraz interakcji między lekami przeciwretrowirusowymi i immunosupresyjnymi. Kluczowym wyzwaniem w okresie po przeszczepie jest zarządzanie interakcjami farmakokinetycznymi między lekami immunosupresyjnymi i przeciwretrowirusowymi, w szczególności inhibitorami proteazy HIV wzmocnionymi rytonawirem (PI), które wiążą się z wyższym ryzykiem odrzucenia alloprzeszczepu i toksyczności leków [van Maarseveen EM (2012) ].

Częste monitorowanie poziomu inhibitorów kalcyneuryny (np. takrolimusu lub cyklosporyny A) jest konieczne, gdy PI są wprowadzane lub odstawiane u zakażonych HIV biorców SOT, ponieważ są one silnymi inhibitorami CYP450.

Ponadto PI mogą wpływać na farmakokinetykę kortykosteroidów i inhibitorów mTOR. Natomiast nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI), które są również powszechnie stosowane w schematach HAART, są induktorami CYP450 i mogą zmniejszać stężenie inhibitorów kalcyneuryny w surowicy, w wyniku czego konieczne jest zwiększenie ich dawki, aby zapobiec odrzuceniu alloprzeszczepu. Raltegrawir (RAL) jest pierwszym inhibitorem integrazy HIV-1 zatwierdzonym do praktyki klinicznej [Powderly WG (2010)]. Wykazano, że jest wysoce skuteczny i dobrze tolerowany w badaniach klinicznych III fazy u pacjentów zakażonych wirusem HIV, którzy wielokrotnie stosowali wiele leków oraz jako terapia wstępna u pacjentów wcześniej nieleczonych [Powderly WG (2010)]. RAL jest metabolizowany głównie w wątrobie poprzez glukuronidację, w której pośredniczy izoenzym UDP glukuronylotransferazy 1A1 (UGT1A1), chociaż niewielki procent jest usuwany przez nerki [Kassahun K (2007), Brainard DM (2011)]. RAL nie jest substratem CYP450 i nie jest ani induktorem, ani inhibitorem głównych enzymów CYP450 lub transportu, w którym pośredniczy P-glikoproteina. Korzystny profil farmakokinetyczny wykazano u zakażonych wirusem HIV biorców LT leczonych jednocześnie RAL i inhibitorami kalcyneuryny (cyklosporyna, takrolimus), inhibitorami mTOR i kortykosteroidami [van Maarseveen EM (2012), Tricot L (2009)], co wskazuje, że RAL jest prawdopodobnie dobrze tolerowany i skuteczny u zakażonych wirusem HIV biorców SOT [Tricot L (2009)]. Wstępne dane z Kliniki Szpitalnej w Barcelonie (Hiszpania) również sugerują, że nie ma istotnych klinicznie interakcji PK między RAL a kwasem mykofenolowym (MPA), innym szeroko stosowanym środkiem immunosupresyjnym [Miro JM i in. (2011)]. Ponadto RAL ma niewiele interakcji z nowymi lekami o działaniu bezpośrednim (DAA) przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, które mogą być stosowane w okresie potransplantacyjnym w celu leczenia nawrotu HCV. Najbardziej odpowiedni schemat leczenia przeciwretrowirusowego dla pacjentów z koinfekcją HIV-HCV poddawanych SOT nie został ustalony. Jednak zmiana inhibitorów proteazy lub schematów opartych na NNRTI na schemat oparty na RAL w czasie przeszczepu może być opcją do rozważenia.

Populacja: Wieloośrodkowe badanie kohortowe obejmujące 271 kolejnych pacjentów z koinfekcją HIV-HCV poddanych LT w latach 2002-2012 w 23 ośrodkach w Hiszpanii, których obserwowano prospektywnie do stycznia 2016 roku. Badanie rozpoczęło się w 2006 roku, a w przypadku pacjentów, którzy przeszli LT w latach 2002-2005, informacje zostały zebrane retrospektywnie, a wszyscy uczestnicy byli obserwowani do stycznia 2016 roku.

Leczenie przeciwretrowirusowe zostało zastosowane przez lekarzy prowadzących pacjentów w oparciu o ich najlepszą ocenę kliniczną. Dlatego nie jest to badanie kliniczne. Pięćdziesiąt dwa procent (142) biorców LT z koinfekcją HIV-HCV leczono po LT RAL plus 2 nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) [lamiwudyna (3TC) lub emtrycytabina (FTC). plus abakawir (ABC) lub tenofowir (TDF)] [Grupa 1] i 48% uczestników (129) było leczonych innymi schematami ART, w tym wzmocnionym PI lub NNRTI [Grupa 2].

Wyniki kliniczne i pomiary:

1. Związane z HIV: częstość nawrotu wirusa HIV w osoczu RNA, poziom limfocytów T CD4+, częstość występowania zakażeń oportunistycznych po LT w 48, 96, 132 i 240 tygodniu;
2. Związane z LT: częstość występowania ostrego lub przewlekłego odrzucenia (potwierdzonego biopsją), ponowne przeszczepienie wątroby lub zgon w 48, 96, 132 i 240 tygodniu.
3. Związane z zakażeniem HCV: częstość progresji do F3/F4 (rozpoznana na podstawie biopsji wątroby lub elastografii wątroby), kliniczna dekompensacja marskości wątroby w 48, 96, 132 i 240 tygodniu lub nawrót RNA HCV w osoczu i wynik leczenia HCV na podstawie DAA (trwający 12 tygodni odpowiedź wirusologiczna [SVR12]);

Wszystkie wyniki zostaną porównane między Grupą 1 a Grupą 2.

Ocenę kliniczną, badania laboratoryjne (w tym poziomy cyklosporyny i takrolimusu w surowicy), podgrupy CD4/CD8 i miano wirusa HIV w osoczu RNA zbierano co 12 tygodni do 144 tygodni zgodnie z rutynową praktyką kliniczną.

• Data rozpoczęcia studiów: 1 stycznia 2017 r
• Data zakończenia badania: 31 lipca 2017 r
• Pierwszy pacjent w: 1 stycznia 2002 r
• Ostatni pacjent: 31 listopada 2012 r
• Okres zapisów już zakończony 31-12-2011.
• Bieżące aktywne śledzenie. Ostatnia wizyta: styczeń 2016 r.

Planowany czas trwania bieżącej analizy: 6 miesięcy (3 miesiące: zbieranie danych; 2 miesiące: zarządzanie i analiza danych; 1 miesiąc: przygotowanie manuskryptu).

Prosty rozmiar został obliczony na podstawie dwóch głównych punktów końcowych (występowanie ostrego lub przewlekłego odrzucenia po 48 tygodniach i zgonu podczas całego okresu obserwacji) oraz wstępnych danych zaobserwowanych u biorców przeszczepów narządów miąższowych zakażonych wirusem HIV w klinice szpitalnej w Barcelonie, Hiszpania [Manzardo C i in. (2015)]. Przyjmując ryzyko alfa równe 0,05 w dwustronnym teście z udziałem 142 osób w grupie 1 i 129 w grupie 2, moc statystyczna dla dwóch głównych punktów końcowych wyniesie: 81%, oczekiwanie 25% przewlekłego lub ostrego odrzucenia w 48 tygodniu w Grupa 1 i 41% w Grupie 2; i 98%, spodziewając się 13% zgonów w grupie 1 i 33% w grupie 2, na koniec całej obserwacji.

Zmienne kategoryczne zostaną wyrażone jako częstość (procent). Zmienne ciągłe zostaną wyrażone jako średnie ± odchylenie standardowe lub mediana [przedział międzykwartylowy] zgodnie z rozkładami normalnymi lub nienormalnymi. Zostanie przeprowadzona ujemna regresja dwumianowa lub regresja Poissona w celu porównania częstości występowania wyników w grupach będących przedmiotem zainteresowania. Aby porównać poziomy limfocytów T CD4+ w grupach zainteresowania, zostanie przeprowadzona regresja liniowa. Cała analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu Stata w wersji 13 (StataCorp. 2013. Stan: wydanie 13. Oprogramowanie statystyczne. College Station, Teksas: StataCorp LP).