HIV-HCV 동시감염 간이식 수혜자에서 Raltegravir 기반 항레트로바이러스 요법의 효과 (RAL-LT-HIV)

복합 항레트로바이러스 요법(cART)의 출현으로 인간 면역결핍 바이러스 1형(HIV)에 감염된 환자는 이제 더 오래 살며 후천성 면역결핍 증후군 이외의 질병으로 사망하고 있습니다.

HIV 및 C형 간염 바이러스(HCV)에 동시 감염된 수혜자에서 간 이식(LT)의 결과가 HAART 이전 시대의 HIV 음성 수혜자보다 열악했지만, 더 최근의 증거에 따르면 두 집단에서 비슷한 결과가 나타났습니다[Roland ME(2006) ), 테롤트 N(2012)]. 현재 LT는 선택된 HIV-1 감염 환자에서 안전하게 수행할 수 있습니다[Miro JM (2012)]. 그러나 환자 선택, 수술 후 관리, LT 후 HCV 재발 치료 및 항레트로바이러스제와 면역억제제 간의 상호작용과 관련하여 많은 문제가 지속됩니다. 이식 후 기간의 핵심 과제는 면역억제제와 항레트로바이러스 약물, 특히 동종이식 거부 및 약물 독성의 위험이 더 높은 리토나비르 강화 HIV 프로테아제 억제제(PI) 사이의 약동학적 상호작용을 관리하는 것입니다[van Maarseveen EM (2012) ].

칼시뉴린 억제제(예: 타크롤리무스 또는 사이클로스포린 A)의 수치를 자주 모니터링하는 것은 PI가 강력한 CYP450 억제제이기 때문에 HIV에 감염된 SOT 수용자에게 PI를 도입하거나 철회할 때 필요합니다.

또한, 코르티코스테로이드 및 mTOR 억제제의 약동학은 PI에 의해 영향을 받을 수 있습니다. 대조적으로, HAART 요법에서도 일반적으로 사용되는 비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(NNRTI)는 CYP450 유도제이며 칼시뉴린 억제제의 혈청 수준을 감소시킬 수 있으므로 동종이식 거부반응을 방지하기 위해 용량을 증가시켜야 합니다. 랄테그라비르(RAL)는 임상 실습용으로 승인된 최초의 HIV-1 인테그라제 억제제입니다[Powderly WG (2010)]. 이는 다약제 경험이 있는 HIV 감염 환자의 3상 임상 시험과 치료 경험이 없는 환자의 초기 요법으로 매우 효과적이고 내약성이 우수한 것으로 나타났습니다[Powderly WG (2010)]. RAL은 주로 간에서 UDP glucuronosyltransferase 1A1(UGT1A1) 동종효소에 의해 매개되는 글루쿠로니화를 통해 대사되지만, 일부는 신장을 통해 제거됩니다[Kassahun K (2007), Brainard DM (2011)]. RAL은 CYP450의 기질이 아니며 주요 CYP450 효소 또는 P-당단백질 매개 수송의 유도자도 억제제도 아닙니다. RAL 및 칼시뉴린 억제제(사이클로스포린, 타크로리무스), mTOR 억제제 및 코르티코스테로이드[van Maarseveen EM (2012), Tricot L (2009)]로 공동 치료된 HIV 감염 LT 수용자에서 유리한 약동학 프로파일이 입증되었으며, 이는 RAL이 아마도 HIV에 감염된 SOT 수용자에게 잘 견디고 효과적일 것입니다[Tricot L (2009)]. Hospital Clinic of Barcelona(스페인)의 예비 데이터는 또한 RAL과 또 다른 널리 사용되는 면역억제제인 마이코페놀산(MPA) 사이에 임상적으로 관련된 PK 상호작용이 없음을 시사합니다[Miro JM et al. (2011)]. 더욱이, RAL은 HCV 재발을 치료하기 위해 이식 후 기간에 사용될 수 있는 C형 간염에 대한 새로운 직접 작용 제제(DAA)와의 상호작용이 거의 없습니다. SOT를 겪고 있는 HIV-HCV 동시 감염 환자에 대한 가장 적절한 항레트로바이러스 요법은 확립되지 않았습니다. 그러나 이식 시 RAL 기반 요법에 대한 프로테아제 억제제 또는 NNRTI 기반 요법으로 전환하는 것을 고려할 수 있습니다.

모집단: 2002년에서 2012년 사이에 2016년 1월까지 전향적으로 추적된 스페인의 23개 센터에서 LT를 겪은 271명의 연속 HIV-HCV 동시 감염 환자를 기반으로 한 다기관 코호트 연구. 이 연구는 2006년에 시작하여 2002년에서 2005년 사이에 LT를 겪은 환자에 대해 후향적으로 정보를 수집하고 모든 참가자를 2016년 1월까지 추적했습니다.

항 레트로 바이러스 치료는 최선의 임상 판단에 따라 환자를 담당하는 의사가 제공했습니다. 따라서 이것은 임상시험이 아닙니다. HIV-HCV 동시 감염된 LT 수용자의 52%(142)는 LT 후 RAL과 2개의 뉴클레오시드 역전사 효소 억제제(NRTI)[라미부딘(3TC) 또는 엠트리시타빈.(FTC)]로 치료를 받았습니다. 아바카비르(ABC) 또는 테노포비르(TDF) 추가][그룹 1] 및 참가자의 48%(129명)가 부스팅된 PI 또는 NNRTI[그룹 2]를 포함한 다른 ART 요법으로 치료를 받았습니다.

임상 결과 및 측정:

1. HIV 관련: 혈장 RNA HIV 바이러스 리바운드 발생률, CD4+ T 세포 수준, 48주차, 96주차, 96주차, 240주차의 LT 후 기회 감염 발생률;
2. LT 관련: 48주, 96주, 132주 및 240주차에 급성 또는 만성 거부반응(생검으로 입증됨), 간 재이식 또는 사망 발생률.
3. HCV 관련: F3/F4로의 진행 발생률(간 생검 또는 간 탄성 조영술로 진단), 48주, 96주, 132주 및 240주에 간경변증의 임상적 비대상화 또는 혈장 RNA HCV 재발 및 DAAs 기반 HCV 치료 결과(12주 지속 바이러스 반응[SVR12]);

모든 결과는 그룹 1과 그룹 2 간에 비교됩니다.

임상 평가, 실험실 테스트(사이클로스포린 및 타크로리무스 혈청 수준 포함), CD4/CD8 하위 집합 및 혈장 RNA HIV 바이러스 로드는 일상적인 임상 실습에 따라 최대 144주까지 12주마다 수집되었습니다.

• 연구 시작일: 2017년 1월 1일
• 연구 종료일: 2017년 7월 31일
• 첫 환자: 2002년 1월 1일
• 마지막 환자 외출: 2012년 11월 31일
• 등록 기간은 이미 2011년 12월 31일에 마감되었습니다.
• 지속적인 적극적인 후속 조치. 마지막 방문: 2016년 1월.

현재 분석 예정 기간: 6개월(3개월: 데이터 수집, 2개월: 데이터 관리 및 분석, 1개월: 원고 준비).

간단한 크기는 2개의 기본 종료점(48주에 급성 또는 만성 거부반응 발생 및 전체 추적 기간 동안 사망)과 바르셀로나 병원 클리닉의 고형 장기 이식 HIV 감염 수용자에서 관찰된 예비 데이터를 기반으로 계산되었습니다. 스페인[Manzardo C et al. (2015)]. 그룹 1의 142명과 그룹 2의 129명의 피험자를 대상으로 한 양측 테스트에서 0.05의 알파 위험을 수용하면 두 가지 기본 종료점에 대한 통계적 검정력은 다음과 같습니다. 그룹 1 및 그룹 2에서 41%; 및 98%, 전체 후속 조치가 끝날 때 그룹 1에서 13%, 그룹 2에서 33%의 사망을 예상합니다.

범주형 변수는 빈도(백분율)로 표현됩니다. 연속 변수는 정규 또는 비정규 분포에 따라 평균 ± 표준 편차 또는 중앙값[사분위수 범위]로 표현됩니다. 음이항 또는 포아송 회귀를 수행하여 관심 그룹의 결과 발생률을 비교합니다. 관심 그룹의 CD4+ T 세포 수준을 비교하기 위해 선형 회귀를 수행합니다. 모든 통계 분석은 Stata 버전 13(StataCorp. 2013. Stata: 릴리스 13. 통계 소프트웨어. 텍사스 주 칼리지 스테이션: StataCorp LP).